一、全膝关节假体器械的结构

 

全膝关节假体系统通常包括股骨部件（股骨髁、股骨延长柄）、胫骨部件（胫骨衬垫、胫骨托、胫骨延长柄、紧固件）、髌骨部件（一体式髌骨、髌骨托/髌骨衬垫）、膝关节填充块、袖套等。

 

二、全膝关节假体器械的研发实验要求

 

1.材料及产品性能研究

 

对于申报产品，注册申请人应对产品材料、部件表面状态、产品设计及相关静/动态性能、体外磨损等方面的性能进行研究，并出具其可接受的依据，必要时，须与已上市同类别产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。

 

（1）针对全膝关节假体产品使用的超高分子量聚乙烯材料，在满足YY0502、YY/T0811、GB/T19701等标准的前提下，生产企业或原材料供应商还需针对产品所用原材料选取表1中适用项目进行研究。

 

表1. 超高分子量聚乙烯材料相关性能

性能		普通超高分子量聚乙烯	高交联超高分子量聚乙烯	含抗氧化剂高交联超高分子量聚乙烯	推荐测试标准
密度		X	X	X	ISO 1183-1 ASTM D792
拉伸性能	抗拉强度 屈服强度 断裂伸长率	X	X	X	ISO 527-1 ASTM D638
抗冲击性能	简支梁冲击强度	二者选其一（仲裁时选取简支梁试验）			ISO 11542-2
	悬臂梁冲击强度		X	X	ASTM F648, Annex A1
形态学测试		X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.5 ISO 5834-5 ASTM F648, Annex A2
氧化指数	SOI OI	X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.4 ISO 5834-4 ASTM F2102
反式亚乙烯指数（TVI）			X	X	YY/T 0814 ASTM F2381
热性能	结晶度 熔点		X	X	YY /T 0815 ASTM F2625
极限载荷			X	X	YY/T 1430 ASTM F2183 ASTM F2977
疲劳裂纹扩展			X	X	ASTM E647
压缩模量			X	X	ASTM D695
溶胀度			X	X	YY/T 0813 ASTM D2765 or F2214
剩余自由基			X	X	电子顺磁共振波谱法（EPR）；电子自旋共振谱法（ESR）
加速老化后性能	拉伸性能	X	X	X	YY 0502 YY/T 0772.3 ISO 5834-3 ASTM F2003
	抗冲击性能	X	X	X
	氧化指数	X	X	X
	形态学测试	X

 

 

对于高交联超高分子量聚乙烯材料，生产企业或原材料供应商需出具超高分子量聚乙烯类型、辐照类型（γ射线或电子束）、辐照剂量、交联后热处理工艺过程（如重熔或退火，时间和温度）、机械热处理过程的压缩比等资料。交联工艺对材料磨损性能的影响（如磨损率、磨损表面形貌、磨损失效模式、磨屑分析等）、生物相容性评价等。

 

对于含抗氧化剂高交联超高分子量聚乙烯，生产企业或原材料供应商需出具超高分子量聚乙烯类型、抗氧化剂的成分、抗氧化剂的添加方法（与粉末混合或型材渗透、工艺过程中添加的稳定剂和助剂以及残留）、辐照类型（γ射线或电子束）、辐照剂量、交联后热处理工艺过程（时间、温度，如重熔或退火）、机械热处理过程的压缩比等资料。此外，还需给出以下研究资料：抗氧化剂的浓度、抗氧化剂在材料中的稳定性（在加载和/或体液环境下，随着时间推移抗氧化剂可能逐渐析出）、抗氧化剂对材料磨损性能的影响（如磨损率、磨损表面形貌、磨损失效模式、磨屑分析等）、抗氧化剂对材料固化的影响（材料成型后的形态学分析）、生物相容性评价等。

 

（2）部件表面处理及性能研究

 

a.喷砂处理：如生产工艺中对部件采用喷砂处理，需进行喷砂工艺验证，宜考虑表面形貌、粗糙度、喷砂颗粒物残留等相关因素；对于采用骨水泥固定的假体，分析论证产品表面形貌对股骨髁和胫骨托与骨水泥固定强度的影响。

 

b.多孔涂层：对于非骨水泥型假体，需给出多孔涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，进行多孔涂层的成分、厚度、形貌分析、涂层与基体的结合强度、涂层制备工艺对基体材料的影响、骨长入情况等研究。

 

羟基磷灰石涂层应符合GB 23101.2的规定。

 

对于等离子喷涂金属涂层，应按照YY/T 0988.14标准规定涂层厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，进行相应研究。并按照 YY/T 0988.2、YY/T 0988.11、YY/T 0988.13 标准分别进行剪切试验、拉伸试验、剪切疲劳试验，并考虑对涂层的弯曲疲劳性能进行评价。按照YY 0502标准要求，剪切强度应不低于20MPa，拉伸强度应不低于22MPa，疲劳试验应达到107正应力循环不失效，并给出载荷的确定依据。按照YY/T 0988.15进行耐磨性能试验，磨损100个周期后，涂层质量损耗总值应小于65mg（按重量计）。

 

c.股骨髁部件关节面耐磨涂层及表面改性层：在金属股骨髁部件关节面上通过化学气相沉积（CVD）、物理气相沉积（PVD）、表面化学热处理等方法制备耐磨涂层或表面改性层，需出具涂层及表面改性层的制备工艺流程图及关键工序的质量控制点（如基体表面光洁度、涂层制备或表面改性工艺流程图和风险控制方法、清洗工艺验证、质控标准等）。耐磨涂层应出具涂层成分、物相组成、涂层结构（如梯度设计、层数、各层的成分、物相及厚度）、厚度、表面形貌、硬度、涂层与基体的附着力（如划痕法、洛氏压痕法），耐腐蚀性（如适用）、耐磨损性能（如磨损率、磨损表面形貌、涂层表面分析、磨屑分析）等研究资料；涂层测试方法可参照但不限于VDI 3824、VDI 3198等标准进行试验；疲劳及磨损性能研究时，还应考虑模拟环境介质、接触应力、磨损周次等，分析涂层磨损量、涂层结合强度、磨屑尺寸及生物安全性，论证涂层在体内长期植入的稳定性和安全性。表面改性层须针对以上适用部分进行相关研究。

 

（3）部件动态疲劳试验

 

对于产品相关部件的动态疲劳试验，注册申请人应依据其在各项试验中的工况分别选取最差情况开展试验；最差情况的选择应结合产品的预期性能、设计特点、相应测试方法，采用有限元分析或其他已验证的方法进行。部件动态疲劳试验包括：

 

a.胫骨托的疲劳性能

胫骨托的疲劳性能应按YY/T 0810.1的试验方法进行试验，5个样件中的每一个样件应在最大载荷900N 和107次循环次数下试验，且不发生失效，以确定其在相应的加载条件和循环载荷下的疲劳性能。采用有限元方法选取最差情况时，可参照ASTM F3334标准的方法进行分析。

 

b.股骨髁的疲劳性能

股骨髁部件的疲劳性能可采用适合的方法进行试验，以确定在相应的加载条件和循环载荷下的疲劳性能。推荐在胫骨-股骨屈曲角90°时，选取5个同规格样品在确定的疲劳极限载荷下经历107次循环次数均不发生失效，并给出疲劳极限载荷的可接受依据。必要时，应在不同的载荷水平下建立F-N曲线，并确定107次循环次数的疲劳极限。同一注册单元内最差情况的选择，可参照ASTM F3161标准中有限元方法进行分析选取。

 

c.胫骨衬垫的立柱疲劳性能

对于采用凸轮-立柱机制实现后交叉韧带替代型膝关节假体，注册申请人应结合产品设计和已公开数据，对立柱断裂的风险进行评估。必要时，给出胫骨衬垫完整的立柱剪切疲劳试验报告。推荐在不同的载荷下进行试验并建立F-N曲线，且在确定的疲劳极限载荷下至少1个样件完成107次循环而不发生失效，并给出疲劳极限载荷的可接受依据。请考虑不同屈曲角度下凸轮-立柱接触位置、凸轮-立柱结构设计和尺寸（不同规格）等影响因素，选择最差情况进行试验。

 

d.高屈曲下胫骨衬垫耐久性和抗形变能力

注册申请人如宣称产品具有高屈曲的特点，应参照ASTM F2777方法评价胫骨衬垫在高屈曲角度下的耐久性和抗形变能力。

 

（4）组合式部件连接可靠性

对于通过机械锁定结构连接的全膝关节假体部件（如胫骨托/胫骨衬垫、髌骨托/髌骨衬垫等），连接机构应具有足够的完整性以覆盖预期使用的负载范围（或合理的部分负载）。建议注册申请人参照ASTM F1814对组合式部件的连接完整性进行评估，并对结果的可接受性进行论证。必要时可通过静态和动态剪切试验、弯曲试验、拉伸试验以及其他可能的组合试验对连接机构的性能进行评价。

 

对于固定平台胫骨部件，注册申请人需通过静态剪切试验（前后方向和内外方向）、静态拔出试验等评价胫骨托与胫骨衬垫之间的锁定结构强度。

 

对于活动平台胫骨部件，带有旋转限制结构胫骨假体应参照ASTM F2722标准对旋转限制结构的稳固性进行评估，选取5个样件并在最大扭矩14Nm和220000次循环次数下试验。可参照ASTM F2723标准对活动平台胫骨托/胫骨衬垫进行动态脱离试验。

 

对于组合式髌骨部件，注册申请人宜通过静态拔出试验和动态剪切试验评价髌骨托与髌骨衬垫之间的连接结构强度。动态剪切试验推荐在不同的载荷下选取样件进行，并建立F-N曲线，且至少一个样件完成107次循环而不发生失效。

 

微动腐蚀：对于组合式的部件，注册申请人可参照ASTM F1875标准对组件之间连接、微动和腐蚀进行评估，并对结果的可接受性进行论证。

 

（5）与设计相关的试验

 

a.相对角运动范围

注册申请人应按照ISO 21536标准规定的股骨部件和胫骨部件之间的相对角运动范围进行评估。相对角运动范围的评估应包含所有旋转模式（屈曲/伸展、内旋/外旋、内翻/外翻）和位移模式（向内/向外、向近端/向远端、向前/向后）下的数据。股骨部件和胫骨部件之间的相对角运动范围可通过植入物的CAD图纸进行估算。注册申请人需阐述如何定义中立位（包括股骨部件、胫骨部件在六个自由度的相对位置关系），0°屈曲角及屈曲伸展、内旋外旋和内外倾运动旋转轴位置。

 

b.约束度研究

根据ASTM F1223测定膝关节内外旋转、前后位移和内侧-外侧位移的全膝关节置换假体的约束能力。建议在0°、15°、90°和最大屈曲时对植入物进行分析、测试。ASTM F1223包含了对活动平台膝关节假体的特殊规定，并考虑关节下表面和整个植入物的上下关节面的约束能力测定。

 

系统在最大屈曲角时，应能在预期的生理载荷条件下允许± 15°内旋-外旋且不发生半脱位。部分特殊设计的限制型膝关节假体可能不满足上述要求，但应论述其合理性。

 

对于活动平台假体，可参照ASTM F2724的试验方法，对抗脱位能力（旋出或滑出）进行评估。

 

（6）全膝关节磨损试验

全膝关节假体的磨损试验应按ISO 14243-1或ISO 14243-3、ISO 14243-2标准要求进行，出具完整的实验报告，包括产品说明、试验设备描述、载荷和运动输入输出曲线、浸泡实验结果、液体介质（抗菌剂选用、润滑液体积、更换周期、变质情况说明等）、各个样品的磨损量和磨损率、关节面磨损区域和形貌等。对于实验过程中与ISO标准不一致的操作、参数设定等给出详细说明及依据，应与产品设计理念、假体运动学特征、宣称相对应。磨损试验中最差情况产品的选择，宜考虑假体类型、设计特点、测试样品在申报产品族中的代表性、试验加载方式（力控制和位移控制）、规格尺寸、关节面的接触应力、接触面积、滑动距离等影响因素，给出确定的依据。

 

对于新型的关节面材料、耐磨涂层或关节曲面设计，均应进行磨损试验评估，对磨损量、磨损率、关节面磨损区域和形貌、磨屑的形态和尺寸分布进行表征，可参考YY/T 0652标准，必要时须进行生物相容性评价；并将其与已成功应用的全膝关节假体数据进行比较分析，评价其临床安全性和有效性。

 

（7）MRI兼容性测试

注册申请人如对申报产品进行MRI兼容性的相关验证，可根据YY/T 0987系列标准对产品在核磁环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。并根据研究报告，列出MRI试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，相关信息在说明书中予以明示。

 

注册申请人如未对申报产品进行MRI兼容性的相关验证，应重点明确该产品尚未在MRI环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估。并在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险。

 

2.对于膝关节填充块、袖套等部件，如采用增材制造工艺成型，还需满足《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第70号）中的相关要求。

 

3.生物相容性评价

产品的生物相容性评价应涵盖终产品及其涂层充分考虑磨损、微动腐蚀等因素的影响，并参照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，补充进行必要的生物相容性测试。

 

4.产品灭菌确认

对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。

对于经环氧乙烷灭菌的产品，需给出灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

 

5.产品有效期（货架寿命）的验证

灭菌产品应参照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）出具产品有效期（货架寿命）的验证资料。不同包装、不同灭菌方式的产品应分别进行验证。灭菌验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中应明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据；老化试验后需要对包装完整性和包装强度的评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等；若出具其他医疗器械产品的灭菌验证资料，则应给出其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。

 

三、相关标准

 

相关国家标准、行业标准、国际标准等举例，包含但不限于如下（本指导原则中所列标准适用最新版本）：

 

YY 0502《膝关节假体》

GB/T 10610《产品几何技术规范（GPS）表面结构轮廓法评定表面结构的规则和方法》

GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法》

GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法》

GB/T 16886《医疗器械生物学评价系列标准》

GB 18278.1《医疗保健产品灭菌湿热第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

GB 18279.1《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》

GB/T 18279.2《医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第2部分：GB 18279.1应用指南》

GB 18280.1《医疗保健产品灭菌辐射第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

GB 18280.2《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量》

GB/T 18280.3《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：剂量测量指南》

GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1部分：粉料》

GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料》

ASTM F2695《外科植入物用与α生育酚 （维他命E）混合的超高分子量聚乙烯粉末的规范》

GB 23101.2《外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层》（ISO 13779-2）

YY 0117.1《外科植入物骨关节假体锻、铸件 Ti6Al4V钛合金锻件》

YY 0117.2《外科植入物骨关节假体锻、铸件 ZTi6Al4V钛合金铸件》

YY 0117.3《外科植入物骨关节假体锻、铸件钴铬钼合金铸件》

YY/T 0343《外科金属植入物液体渗透检验》

YY/T 0772.3《外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法》

YY/T 0772.4《外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指数测试方法》

YY/T 0772.5《外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形态评价方法》

YY/T 0811《外科植入物用大剂量辐射交联超高分子量聚乙烯制品标准要求》

GB/T 3505《产品几何技术规范（GPS）表面结构：轮廓法术语、定义及表面结构参数》（ISO 4287）

YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝关节假体部件　第1部分：分类、定义和尺寸标注》（ISO 7207-1）

YY/T 0924.2《外科植入物部分和全膝关节假体部件　第2部分：金属、陶瓷及塑料关节面》（ISO 7207-2）

YY/T 0810.1《外科植入物全膝关节假体第1部分：胫骨托疲劳性能的测定》（ISO 14879-1）

YY/T0652《外科植入物材料的磨损聚合物和金属材料磨屑分离、表征和定量分析方法》 （ISO17853）

YY/T 1426.1《外科植入物全膝关节假体的磨损第1部分：载荷控制的磨损试验机的载荷和位移参数及相关的试验环境条件》（ISO 14243-1）

YY/T 1426.2《外科植入物全膝关节假体的磨损第2部分：测量方法》（ISO 14243-2）

YY/T 1426.3《外科植入物全膝关节假体的磨损第3部分：位移控制的磨损试验机的载荷和位移参数及相关的试验环境条件》（ISO 14243-3）

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件》

YY/T 1552《外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法》

YY/T 0640《无源外科植入物通用要求》（ISO 14630）

GB/T 12417.2《无源外科植入物关节置换植入物特殊要求》

YY/T 0919《无源外科植入物关节置换植入物膝关节置换植入物的专用要求》（ISO 21536）

ASTM F1609《磷酸钙涂层性能要求》

YY/T 0988.2《磷酸钙涂层和金属涂层的剪切试验方法》

YY/T 0988.11《磷酸钙涂层和金属涂层的拉伸试验方法》

YY/T 0988.13《磷酸钙涂层、金属涂层和磷酸钙/金属复合涂层的剪切疲劳试验与弯曲疲劳试验方法》

YY/T 0988.1《外科植入物涂层用钴28铬6钼合金粉》

YY/T 0988.2《外科植入物涂层用钛及钛6铝4钒合金粉》

YY/T 0988.14《外科植入物用多孔涂层立体学评价的试验方法》

YY/T 0988.15《使用Taber研磨机测试金属热喷涂涂层耐磨性的试验方法》

ASTM F1223《全膝关节假体约束度评价的标准测试方法》

ASTM F1672《表面髌骨假体标准规范》

ASTM F1800《全膝关节假体金属胫骨托疲劳试验标准》

ASTM F1875《模块化植入物界面微动腐蚀试验的标准操作规程:股骨头内锥与柄椎界面》

ASTM F1814《组配式髋关节和膝关节部件评价标准指南》

ASTM F2083《膝关节假体标准规范》

ASTM F2722《活动平台膝关节假体的胫骨平台旋转限制评价标准方法》

ASTM F2723《活动平台膝关节假体的胫骨平台/胫骨衬垫抗动态分离的评价标准测试方法》

ASTM F2724《活动平台膝关节假体脱位评价的标准测试方法》

ASTM F2777《评价高屈曲条件下膝关节胫骨衬垫耐久性和变形试验方法》

ASTM F3161《闭合加载条件下全膝关节假体金属股骨部件有限元分析标准试验方法》

ASTM F3334《全膝关节假体金属胫骨部件有限元分析》

VDI 3824 Part 1-part 4《物理气相沉积（PVD）和化学气相沉积（CVD）硬质涂层》

VDI 3198《冷锻工具的涂层》（CVD, PVD）

ISO19227《外科植入物的清洁度--通用要求》

 

四、主要风险

 

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，充分识别膝关节假体的设计、原材料采购、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、对手术操作的危险（源）、组件或注册单元功能失效危险（源）、环境危险（源）、有关使用的危险（源）、由于功能失效、老化及存储不当引起的可能危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。

 

可预见的危险（源）	危险（源）举例及形成因素
生物相容性方面的危险（源）	膝关节假体产品材料（包括如表面涂层处理后）生物不相容，如：毒性、致热源等
化学危险（源）	化学成分不符
	金属腐蚀
	产品清洗后的酸碱性
	加工过程中使用的材料（清洁剂等）未能有效清除
	环氧乙烷灭菌后的环氧乙烷残留
生物学方面的危险（源）	产品未能有效灭菌
	产品包装未能有效阻菌
	交叉感染
	涂层剥落、过度磨损造成的局部组织反应，如：磨屑、金属离子带来的骨溶解、过敏反应等
机械能方面的危险（源）	疲劳破坏造成的部件断裂等
	过度磨损
	配合尺寸不符，松动、位移、脱位、微动腐蚀等
	产品表面缺陷
产品使用错误的危险（源）	操作者应经过何种培训
	手术时，选择了不适当的规格型号的产品
说明书、标签方面的危险（源）	说明书不完整，不符合要求
	标签内容缺失、错误
	可追溯标记
……