摘要  Abstract

本文通过回顾中药注册管理法规和中药药学研究技术指导原则的发展历程，介绍了中药药学研究技术指导原则评价体系，总结中药药学研究的基本要求和基本原则，以期对业界同仁有所帮助。

This article reviews the development history of regulations on traditional Chinese medicine (TCM) registration and CMC (chemistry, manufacturing, and controls) Guidances for TCM. The authors introduce the evaluation system for TCM CMC Guidances, and summarize the basic requirements and principles regarding CMC for TCM, hoping to provide support for the industry.

关键词  Key words

中药药学；指导原则；中药注册管理

CMC for traditional Chinese medicine; Guidance; TCM registration management

自2015 年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》颁布实施以来， 特别是2019 年10 月《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》的发布，国家药品监督管理局药品审评中心积极贯彻习近平总书记关于中医药发展的重要指示精神，全面落实党中央、国务院以及国家药品监督管理局的药品审评审批改革要求，围绕建立和完善符合中医药特点的注册分类和技术评价标准体系开展工作，颁布了一系列中药药学研究技术指导原则。本文通过回顾中药注册管理法规和中药药学研究技术指导原则的发展历程，介绍中药药学研究技术指导原则体系，探讨总结中药药学研究的基本原则和基本思路，以期对业界同仁有所帮助，促进中药产业的传承创新和高质量发展。

1 中药注册管理历程

1963 年，原卫生部、原化工部、原商业部联合制定并发布《关于药政管理的若干规定》，是新中国成立后首部综合性的药品监督管理法规，对药品生产、新产品审批、药品标准、成药、药品供应、药品使用、药品检验、毒药、限制性剧药、麻醉药、特殊药管理以及药品广告管理等一系列内容作了系统规定。1978 年， 国务院批准颁发了原卫生部制订的《药政管理条例（试行）》，这是新中国成立以来发布的药品监督管理领域的第二个系统管理法规。1979 年，原卫生部与原国家医药管理局共同制定并颁布《新药管理办法（试行）》，该办法对新药的定义、分类、审批资料要求及临床试验手续等进行了较为全面的规定，明确了新药由原卫生部审批。

1985 年7 月，《中华人民共和国药品管理法》正式施行，标志着我国药品监督管理工作从此进入了法制化轨道。同年，原卫生部颁布《新药审批办法》等，明确新药分成中药、西药和生物制品三部分，临床试验和生产审批分别由省级和国家卫生部门负责。1987 年，原卫生部对《新药审批办法》中有关中药的若干问题进行了补充规定和说明。1988年，原卫生部发布《关于新药审批管理若干补充规定》，并同时颁发了一系列临床试验指导原则。1989 年1 月，国务院批准了《中华人民共和国药品管理法实施办法》。同年12 月，原卫生部发布《中华人民共和国卫生部关于中药新药标准品、对照品有关问题的通知》。1992 年，原卫生部发布《关于药品审批管理若干问题的通知》，再次对中药相关的部分做了修订和补充规定。

1998 年原国家药品监督管理局成立，1999 年修订颁布实施《新药审批办法》，我国开始对新药审评、审批统一归口管理。2002年12 月，为适应修订后的《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，原国家药品监督管理局颁布《药品注册管理办法（试行）》，第一次明确提出了药品注册的法规概念，明确了管理方式、审评方式和审评技术要求的基本规范。2005 年、2007 年原国家食品药品监督管理局两次对《药品注册管理办法》进行修订、颁布。2008 年1 月，《中药注册管理补充规定》发布，进一步细化和明确关于中药注册管理的要求，突出了中药复方制剂的注册申报相关要求。

2015 年8 月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》从管理思路、技术支持、政策支持等方面提出了药品审评审批的总体改革方向[1]。为解决注册申请积压问题，提高药品审评审批质量和效率，2015年11 月原国家食品药品监督管理总局发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，确定了关于药品注册审评审批的十项改革任务[2]。2016 年《中华人民共和国中医药法》的颁布，对促进中药产业健康发展具有重要意义。2017 年10 月，由中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出将加快药品上市审评作为改革重点，建立完善符合中药特点的注册管理制度等[3]。为加快新药创制研究，2018 年7 月国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，开始实施临床试验申请60 日默示许可制[4]。

新修订的《中华人民共和国药品管理法》指出，国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新[5]。《药品注册管理办法》和《中药注册分类及申报资料要求》优化了中药注册分类，丰富了中药注册申报的途径。新的注册分类进一步强调遵循中医药研究规律和以临床价值为导向的药物创新，更好地体现中医药特色[6-7]。

2 中药药学研究技术指导原则的发展历程

2.1 中药药学研究技术指导原则的初步建立

在2005 年以前，中药药学没有单独的针对性指导原则，仅有部分资料可以作为参考（表1）。其审评方式，在2001 年以前由专家审评，2001 年以后转为由内部审评人员与专家共同开展审评，并且以内审为主。中药药学的审评工作主要依据相关审批办法开展，即原卫生部发布的《新药审批办法》和《〈新药审批办法〉有关中药部分的修订和补充规定》，原国家药品监督管理局颁布的《新药审批办法》和《药品注册管理办法》（试行）。

药品审评中心自2003 年启动系统性的中药药学研究技术指导原则制定工作，并于2005 年开始陆续发布（表2）。由于中药药学研究无可直接借鉴的国际经验，因此相关指导原则的结构体系和内容设置切实依据我国当时中药研发与评价的现状和实际水平，填补了指导我国中药新药药学研究的技术空白。系列中药药学研究技术指导原则在鼓励中药创新，引导中药研发科学化，以及推进评价规范化等方面起到了积极的作用。

2.2 中药药学研究技术指导原则体系构建

2015 年至今是我国药品注册和药品审评审批制度的改革时期。为研究如何完善符合中药特点的中药药学研究技术评价体系，药品审评中心深入中药研发、生产和临床一线了解实际情况，广泛听取业界意见和建议，就中药药学研究和评价所面临的难点进行反复研讨，凝聚业界共识，在此基础上于2019 年起陆续启动了系列指导原则的制修订工作。2020 年10 月至2021 年4月，药品审评中心共发布10 项中药药学研究相关指导原则[8-15]（表3），基本形成了符合中药特点的中药药学研究技术指导原则体系。

3 中药药学研究的基本要求和原则

中药药学研究技术指导原则经历了初步形成、逐步完善的发展历程，基本构建了从药材、饮片到制剂生产，从药物研发到上市后研究的全过程指导原则体系。通过分析、研究已颁布的中药药学系列研究技术指导原则，现总结中药药学研究的基本要求和基本原则如下。

3.1 遵循中医药理论和尊重传统用药经验

中药制剂研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识，是以既往古籍及现代文献记载以及实际临床应用过程中的研究探索和经验积累为基础的。中药制剂研究既要遵循中医药理论，尊重中医药传统经验和特色，又要遵循药品研究的一般规律，利用现代研究成果，在分析处方组成和各药味之间的关系、各药味所含成份的理化性质和药理作用的基础上，结合药材、饮片的传统经验和技术，制剂工艺和生产实际、环保节能等要求，综合应用相关学科的知识，采用合理的试验设计和评价指标，开展相关研究。

《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》《中药生物效应检测研究技术指导原则（试行）》《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》等指导原则，体现了遵循中医药理论和尊重传统用药经验的基本要求和原则[8-13]。

3.2 基于“质量源于设计”的全过程质量控制思路

基于赋予与影响中药复方制剂质量因素较多的特点，在最初确定研发目标时就应根据中医药理论、中医临床应用经验进行质量设计赋予。针对中药复方制剂产品形成过程中与质量有关或需要进行质量控制的因素进行设计与控制，以“质量源于设计”的思路和理念，开展包括从药材基原、种植或养殖、采收、炮制加工到中药制剂的生产、检验、贮存等的多环节、全过程质量控制研究，体现中药复方制剂临床应用的有效性和安全性。中药复方制剂" 质量源于设计" 要做到既重视产品研发设计时的质量赋予，又重视产品生产的全过程控制，重视依据产品质量特性研究所确定的质量标准的检验控制，从而对中药复方制剂起到切实的质量控制[16-17]。

《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》《中药均一化研究技术指导原则（试行）》《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》等指导原则体现了基于中药制剂研究设计的需要开展药材、饮片、生产等全过程质量控制、研究设计的理念[8-11]。

3.3 加强源头控制的中药制剂质量研究

由于成份复杂、作用机制不清楚，中药复方制剂的质量控制一直都是难点和重点。作为生产起始原料的中药材，因其自然属性而使得中药制剂质量控制难度加大，一定程度上影响制剂质量一致性。基于中药新药研究设计的需要，重视对中药材/ 饮片、关键中间体、制剂、辅料、包装材料/ 容器全过程控制的质量研究，建立健全符合中药特点的质量控制体系，保证中药新药质量稳定可控，提高中药制剂质量。中药制剂的研究设计、中药材质量、饮片炮制加工以及中药制剂生产过程控制是影响中药制剂质量的关键因素，也是中药制剂质量控制的源头[18-19]。

上述系列指导原则阐明了从源头满足制剂质量控制的需要，加强对作为中药制剂原料的药材、饮片的质量控制，加强和促进对中药制剂生产过程的质量控制，才能最终保障中药制剂的质量[8-11]。

3.4 以质量稳定均一为目标的工艺研究

遵循中药复方制剂的研发特点和规律，充分尊重传统用药经验，利用好实践中所积累的相关信息和数据，在既往实际应用的基础上进行工艺研究，实现中药复方从临床用药经验到中药制剂的有效转化。以“质量源于设计”的思路和理念开展中药复方制剂质量控制研究，对赋予与影响中药复方制剂质量的影响因素进行设计与控制。在工艺研究中尽量采用可以体现中药复方整体质量特征的评价指标和方法，尽可能全面、客观地反映不同工艺条件对药物质量的影响[20]。鼓励采用符合产品特点的新技术、新方法、新辅料。以中药制剂批间质量稳定为目标， 在符合生产质量管理规范的前提下， 可根据制剂特点开展投料用原料质量的均一化研究。

上述指导原则阐释了构建从药材、饮片到制剂生产的全过程质量控制体系，建立符合中药特点的质量标准体系，以保证中药制剂质量稳定可控[8-11]。

3.5 符合中药特点的上市后变更研究

鉴于中药制剂特点，上市后变更是中药制剂产品质量提高和保证均一稳定的重要途径，是不断进行质量设计赋予、质量完善的过程，对中药制剂质量控制具有重要意义。《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》阐释了中药上市后变更研究的评价标准，鼓励采用符合产品特点的新技术、新方法、新辅料，鼓励持有人对已上市中药开展研究，在对研究结果进行科学评估基础上求证变更的必要性、科学性和合理性，以推动已上市中药的改良与提升，促进中药产业高质量发展[15、21]。

3.6 符合中药研发规律的阶段性研究

中药药学研究具有渐进性，且贯穿药品全生命周期，因此需要不断加强质量控制研究，完善全过程质量控制体系，推动产品质量不断提升，以保证药品安全、有效、质量可控。如何使新药研究早日进入临床试验、尽快上市以满足临床需要，《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》对此做了回答，明确了可以基于中药特点、研发规律及不同研究阶段的主要研究目的开展针对性研究，科学合理安排研究内容[13、22]。为了更好地促进药物研发，还制定了《中药新药研究过程中沟通交流会的药学资料要求（试行）》[14]。

4 讨论

4.1 自药品审评审批制度改革以来，在建立完善符合中医药特点的注册分类和技术评价标准体系方面取得了初步的成果，颁布了一系列中药药学研究技术指导原则。这些指导原则的制修订过程是包括学术界、产业界在内的整个中药业界共同参与、凝聚共识的过程，体现了各界专家积极参与、奉献智慧的精神。这些指导原则遵循了中医药理论、尊重传统用药经验、遵循中药研发规律，体现了质量源于设计、源头控制、质量稳定均一等药品研究的基本原则和要求，必将促进中药研发、上市和中药高质量发展。

4.2 中药药学研究技术指导原则的立项、制修订与中药注册分类、相关注册管理政策紧密相关。2015 年开展药品审评审批制度改革以来，国家药品监督管理局药品注册管理司、药品审评中心认真贯彻落实促创意见精神，改革完善中药注册分类和申报资料要求，开辟具有中医药特色的注册申报路径，鼓励中药传承发展。国家药品监督管理局于2020 年9 月28 日发布《中药注册分类及申报资料要求》，有力地促进了系列中药药学研究技术指导原则的发布与实施。同时这些技术指导原则的研究、讨论及制修订工作为研究中药注册特点、制定中药注册管理政策提供了坚实的科学基础。

4.3 现代科学技术发展日新月异，为中药高质量发展、中药产业的高速发展提供了无限可能和巨大空间。在构建完善中药研究技术指导原则体系的过程中，要注意积极探索引入新工具、新方法、新技术、新标准。这些为制定科学可评价、符合中药特点的中药指导原则提供了科学工具和方法，同时也必将有力促进中药研究、生产引入新技术、新方法、新工具，促进中药发展。

4.4 由于中药具有成份复杂、有效成份不清楚、作用机制不明确以及多靶点作用等特点，中药药学研究和评价、质量控制一直是业界面临的难题。尚需包括中药学术界、产业界在内的中医药各界进一步积极参与、凝聚共识，研究中药特点和中药研发规律，完善中药药学研究技术指导原则体系，促进中药研发、上市和中药高质量发展。