制药企业验证热点、风险点和关键技术

 

01介绍和目的

 

 介绍：项目背景介绍，项目建造基于何种标准（如中国,FDA或EU）。

 

 范围：界定该验证总计划涵盖的范围内和范围外。

 

目的：阐述验证总计划的目的，如“验证总计划规定了确认/验证的策略、职责、验证活动、验证方法和通用的接受标准”。

 

02验证活动的组织机构

 

一般包含组织架构图和以下关键活动职责：

 

验证总计划的编制和维护

 

每类验证项目的方案起草

 

验证活动执行

 

报告和文件的编写和控制

 

验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准

 

验证所需的培训

 

供应商和第三方咨询服务公司的职责。比如供应商的职责，供应商通常负责调试、安装/运行确认的方案实施、提供交付文件包和必要的培训，用以支持验证活动。咨询服务公司职责通常依据合同的约定。

 

推荐为验证职责编制矩阵，举例如下：

 

表1职责矩阵

 

验证活动	第三方	供应商	最终用户	工程部	验证部	QC	QA	质量负责人
VMP	-	-	R	R	W	R	R	A
URS	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
SIA	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
RA	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
DQ	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
调试	-	E	E	E	R	R	R	-
FAT/ SAT	-	W,E	E	E	R	R	R	A
设备交付包	-	W	R	R	R	-	-	-
IQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
OQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
计算机化系统验证	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
PQ	W,R	-	W,E	W,E	E,R	R	R	A
清洁验证	-	-	W,E	R	R	R	R	A
分析方法验证	-	-	-	-	R	W,E	R	A
工艺验证	-	-	W,R	R	R	R	R	A
SOP编制	-	-	W,R	-	R	-	A	-
VMP总结报告	-	-	R	R	W	R	R	A
备注：上表职责仅为举例 W：编写  R：审核  A：批准  E：执行

 

03待验证的厂房/工艺/产品描述

 

主要包括：

 

产品类型、工艺描述、工艺流程；

 

 设备描述；

 

关键公用工程描述；

 

自控系统；

 

实验室；

 

如果需要，可增加预防交叉污染的措施，如人流、物流、消毒措施等。

 

04验证策略

 

验证策略是用来指导验证工作的方法概述，总体阐述验证流程和每阶段验证活动内容，为验证活动为何如此进行提供依据。

 

一般将根据验证策略的不同，将验证策略分为厂房/设备/公用工程验证策略、实验室用仪器和设备验证策略、分析方法验证策略。应注意验证活动的执行逻辑，需要完成上述验证活动后，再进行产品的清洁验证和工艺验证。

 

05需验证产品/工艺/系统/方法列表

 

验证总计划中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行总结和编写。

 

新建项目验证总计划中所包含的项目，应基于设备/系统验证生命周期的所有活动，也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析方法的验证。表2是一个简单的设备/系统验证矩阵示例，应依据系统影响性评估的结果和验证策略编制。表3为分析仪器验证矩阵示例，应根据分析仪器的分类和验证策略进行编制。

 

表2设备/系统验证矩阵示例

 

系统名称	系统影响性	URS	RA	DQ	调试	IQ	OQ	PQ
注射用水制备系统	直接影响	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
超声波洗瓶机	直接影响	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
提升机	无影响系统	Ö			Ö
洁净HVAC系统	直接影响	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
移动罐	直接影响	Ö	Ö	Ö		Ö

 

表3 分析仪器验证矩阵示例

 

系统名称	分类	调试	DQ	IQ	OQ	PQ
pH计	B	Ö		Ö	Ö
磁力搅拌器	A	Ö
HPLC	C	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö

 

列出所要验证的产品/工艺，采用的验证方法，即前验证或同步验证等。

列出所需要的分析方法验证活动。

对于再验证计划，应列出再验证活动。

如果需要，应列出设备/系统/工艺/程序的当前验证状态。

 

06验证可接受标准制定原则

 

凡法规、指南和药典等国家标准有明确规定的，验证合格标准不得低于法规、指南及标准的要求；

 

若合格标准的制定没有可参考的药典、法规标准等，应基于工艺要求制定合格标准，确保系统、设备或方法经过验证后可以达到设计或合同规定的技术要求

 

07验证文件

 

应当对验证文件的格式进行描述或指引。

 

验证方案的主要内容通常包含：

 

验证目的

 

验证的场所

 

责任人

 

设备描述

 

所遵循的SOP

 

所使用的设备、标准、以及有关产品和工艺标准

 

工艺和/或参数

 

取样、测试和监测要求

 

用于出具结论的预先确定的接受标准

 

验证报告的主要内容通常包含：

 

 标题

 

验证目的

 

涉及到的方案

 

所用材料、设备、计划和循环程序的详细情况

 

步骤和测试方法

 

应与预先确定的标准进行对比分析

 

偏差

 

如果需要，应包含后续的执行要求

 

验证总计划应该概括出项目的文件要求，确认工作管理应该包括一个全面的文件管理体系；当验证总计划是一个执行文件时，在其附属的文件里应当包括具体内容如下：

 

相关标准操作程序

 

相关维护程序

 

校准记录和程序

 

确认和验证方案（安装确认/运行确认/性能确认，自动化、清洗、分析方法、工序等）

 

供应商/工程支持文件

 

培训和证明记录

 

变更控制

 

08所需SMP和SOP

 

列出所有相关SMP和SOP，一般包含：

 

验证管理

 

相关的维护程序

 

校准记录和程序

 

验证总计划、确认和验证方案/报告的格式、编号、版本控制

 

文件审批流程

 

设备档案管理

 

环境监测

 

偏差处理

 

校验管理

 

培训管理

 

变更控制

 

供应商审计

 

应当按照公司的变更控制文件对物料、设备或工艺(包括分析技术)的变更进行控制。

 

对于一个新建工程项目，在项目全过程变更控制应该记录归档，在确认工作中应长期保存。在项目早期，设计变更、建造变更、调试变更要按照GEP规定处理；在工程变更管理流程中质量部可以不参加，因为这些变更和工程的技术管理相关联。但是，工程变更管理系统应该允许质量部审核和批准，并在以下条件下允许质量部参与变更：

变更改变影响评估结果（如：导致一个初始评估为间接影响的系统变为一个直接影响系统，反之亦然）

在设计概念方面有一个基础性的变更

对于初始的用户要求或用户需求标准的变更导致了偏差

 

通过系统影响性评估，质量部开始参与变更控制，正式的质量变更控制程序适用于设施、设备及相关辅助系统的确认活动，并在生命周期内维持其确认状态。

 

由质量部门主导的变更控制定义为一种程序，有资格的代表通过这种程序审核计划或实际变更对验证状态的影响，批准或否决变更请求，以及管理和追踪变更的执行。对于直接影响系统质量变更控制是GMP的重要组成部分。

 

对于直接影响系统的质量变更程序应包括以下要素：

 

记录变更发起的部门和日期（变更发起人）

 

描述变更、受影响系统或区域、以及变更目的

 

评估变更的潜在影响依据：

 

系统范围、设计、或性能要求（包括安全性、操作性、依赖性）、建筑、调试、运行和维护

 

相关的其他系统

 

工程文件

 

确认文件（包括系统影响性评估）

 

确定是否需要额外的检测，描述必需的测试类型；如果额外的检测不需要，说明理由

 

通知有必要知道计划变更的人员

 

记录批准和否决计划的变更

 

跟踪变更执行直至相关活动完成

 

09计划和时间表

 

验证总计划中应当要对完成整个验证所需的人员（包括所需的培训），设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的验证矩阵中，也可单独编制。验证时间安排需要进行定期更新，推荐使用project软件制作“甘特图”。

 

一旦系统影响性评估完成，应当制定一个详细的日程表；并完成对系统测试先后顺序的确定，以及系统相互独立性和它们支持设施的确定。一个新的和更改的设施的测试顺序，应该整合确定工作和总体建造、调试、启动的时间表，以便能协调工程承包商的工作和相关的文件工作；每一个设备、控制或系统通过评估确定它们的先后顺序；目标是使重复作业最小化，以及确保执行的程序已经包含了用来支持确认工作的良好的工程和相关文件工作。

 

通过前期验证总计划搜集的信息，编制时间进度时考虑到里程碑的时间。编制时要注意各系统的验证前提条件，如：

纯化水性能确认完成后才能进行注射用水和纯蒸汽的性能确认；

纯蒸汽性能确认完成之后才能进行蒸汽灭菌柜等使用纯蒸汽的设备的运行确认；

纯蒸汽性能确认完成之后才能进行在线灭菌工艺验证；

 

清洁验证前必须完成清洁取样方法开发和测试方法的确认；

 

工艺验证前必须完成中间体和产品的分析方法验证/确认；

 

空调净化系统系统性能确认静态验证期间，所验证洁净区内不能进行其他设备调试和验证。

 

有些验证活动可以交叉进行，比如在空调净化系统性能确认动态测试期间，可以进行模拟工艺验证。

 

验证计划的制定与验证设备和实施人员密不可分，要充分了解验证的设备和参与人员的数量，不能一个验证人员的工作时间每天超过24小时。

 

10已有文件的参考表

 

验证总计划在编制过程中参考的法规和指南、SOP、设计图纸、用户需求说明等。

 

在验证总计划完成后，应编制验证总计划总结报告，对验证矩阵约定的内容进行追溯是否完成、偏差是否关闭以及各项目执行实际执行时间等信息进行回顾。

 

11验证状态的维护

 

确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

 

对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

 

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

 

首次验证结束后，需要制定年度验证总计划结合日常维护保养规程协同保证设施、设备、系统持续满足验证状态。