净化车间是无菌医疗器械生产中影响着产品质量的重要环境。无菌医疗器械净化生产车间对布局、温度、湿度、空气洁净度等方面都有着严格的要求，因此不能依赖于最终竣工验收质量保证,需要在设计阶段就严格控制。在近年的飞检的不合格整改项中，也有很多与车间设计相关的比如压差或压差梯度不合格，温湿度不合格，人流物流往复交叉等缺陷。

在国家药监局综合司关于加强无菌和植入性医疗器械监督检查的通知也对洁净区的控制进行重点检查，因此对于无菌医疗器械车间设计的合规，我们需要更加重视。本文从无菌医疗器械车间设计的无菌定义，法规设计要求，工艺布局，暖通，水电环氧乙烷灭菌等方面做详细介绍。

01、无菌定义篇

下面来明确一下与无菌医疗器械相关的几个定义。

医疗器械：直接或者间接用于人体的仪器、设备、仪器、体外诊断试剂和其他有关物品。

无菌医疗器械：产品上没有存活的微生物，是医疗器械制造企业以无菌状态提供的医疗器械产品，是医疗机构、公众不需要进行灭菌而直接使用的无菌医疗器械产品。产品最终以无菌状态进行提供的。有使用无菌加工技术进行制造的产品,也有经过环氧乙烷灭菌、辐照灭菌等得到的最终无菌的产品。无菌医疗器械生产中应当采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。

无菌：产品上无存活微生物的状态。

灭菌：用以使产品无任何形式的存活微生物的确认过的过程。

无菌加工：在受控的环境中进行产品的无菌制备及产品的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。

02、车间设计目标篇

无菌医疗器械车间设计的主要目标是降低人为差错和防止交叉感染及混淆。

2.1 防止交叉污染及混淆

交叉污染指通过人物流、工器具传递、空气流动等途径或不恰当的流向，造成不同产品或成分互相污染，或使洁净级别低的生产区污染物传入洁净级别高的生产区而造成污染。混淆是指如因车间平面布局不当及管理不严造成不合格的原料、中间体及半成品误作为合格品继续加工、包装出厂或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤。

为防止交叉污染，对进入洁净室的人员和物料要进行净化处理，人流、物流分开。最佳的物料流动和最少的横向运输，生产时尽量减少人员和物料接触为最佳。人员和物料进入工作区和辅助设施区时有方便的通道，操作人员准备室贴近生产区。生产用的原材料为防止污染必须储藏在与其他明显分开的场所。取样和称量时其卫生条件、洁净级别与生产区一致。产尘工艺、有害物质、易燃易爆的操作时与其他区域保持相对负压，走廊的洁净度应同生产房间相同。建筑物须密闭，未净化的空气不能进入洁净车间，并要设有专门的废弃物出口和防止昆虫、动物进入的设施。不能最终热压灭菌的产品必须在100级及无菌室内进行生产。

2.2 降低人为差错

车间内操作间须有足够空间，防止因拥挤造成的操作差错。如不同产品的包装线应分开或设置屏障，并保持距离。如布局上须能区分灭菌前与后，检验前与后、清洁前与后、合格品与不合格品等。

03、相关法规篇

下面汇总与无菌医疗器械相关的法规：

医疗器械生产监督管理办法

医疗器械生产质量管理规范，体外诊断试剂生产实施细则，2015年关于发布医疗器械生产质量管理规范附录：无菌医疗器械的公告（第101号）；植入性医疗器械的公告（第102号）；体外诊断试剂的公告（第103号）。

医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2014版）

YY/T 0567.1-2005 医疗产品的无菌加工第1部分：通用要求；

YY/T 0567.2-2005 医疗产品的无菌加工第2部分 过滤；

无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-2000）

同时还有以下关联密切的法规，在车间设计时建议参考：

国际标准ISO/DIS14644，美国联邦标准FS209E - 92

医药工业洁净厂房设计标准 GB 50457-2019

《洁净室及相关受控环境　第3部分：检测方法》（GB/T 25915.3-2010）等。

药品生产质量管理规范2010版及附录。

04、工艺布局篇

无菌医疗器械车间所在地周围的自然环境和卫生条件应良好，没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的地面、道路应平整不起尘。不种植吸引昆虫和传播花粉的植物，宜通过绿化地面硬化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等。行政区、生活区和辅助区的总体布局合理。洁净度要求高的车间应尽可能远离其它车间。

车间设计是从内到外来考虑的, 从内部工艺操作要求开始, 然后定出厂房外形尺寸。因此工艺布局必须合理，它也后继设计的基础。

按照无菌医疗器械的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别，同时参考生产规模、投资规模进行合理布局。不同洁净度等级的洁净区按从高到低，由里及外布置，空气洁净度高的洁净区要布置在最少人员到达或经过的区域。同一洁净区内或相邻洁净区间的生产操作不得互相交叉污染。根据空气洁净度级别，可以按人流方向，从低到高；车间是从内向外，由高到低。

洁净区只设置必须的设备和设施，需有足够空间存放洁净区内生产的零配件或产品，要可能靠近与其相联系的生产区域。流程尽可能短，生产过程设计应实现从上步工艺到下步工艺的最短距离, 物料传递应取最短路线。

 减少交替往复，人流、物流走向要合理。

应保证同车间各操作不相互妨碍, 从原料到半成品入库、成品组装到出洁净区装箱的全部生产加工过程应做到按工艺流向顺序排列,不反复, 人流、物流各行其道, 严格分开, 杜绝逆流或交叉。进入洁净区的原料和零配件等物品，须按程序进行净化处理。

须有人净，物净和废弃物通道，须配备洁具清洗存放、洗衣整衣、消毒剂配制或过滤、工器具清洗存放等房间，须有洁净区使用的维修工具存放处。应按男女职工比例合理划分一更、二更等辅助间面积。

不同级别的洁净区间有气闸，物料的传送通过洁净传递窗。

洁净车间的新鲜空气量，应取下列最大值：补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量；室内每人新鲜空气不应小于40立方米/h。车间内洁净区人均面积不少于4㎡。　

05、净化级别篇

车间净化级别的要求，在前面所述法规中有明确的规定，比如医疗器械生产质量管理规范附录：无菌医疗器械就有详细的要求，举例如下：

5.1 植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。

5.2 与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。

06、暖通设计篇

暖通系统通过对无菌医疗器械生产环境的空气温度、湿度、悬浮粒子、微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品质量的要求，避免空气污染和交叉污染的发生，同时为操作员提供舒适的环境。空气净化系统向洁净区输送洁净空气，新风口处应无障碍物、粉尘及有害气体，保证空气清新，流通。空气净化是利用初中高效过滤器有效地控制送风的洁净度，细菌一般依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌，同时利用合理的气流组织排除污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平。送风量和风量变化满足相应的空气清洁度要求，可通过热、湿负荷进一步检查确定风量。洁净区排风应当有防止空气倒流装置。设置必要的气锁间和排风。空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制。

医疗器械无菌车间暖通的设计，应根据生产工艺的具体操作、产品特点、当地气候条件等进行，需要对送风量的精确计算，推算出满足相应洁净度级别的换气次数，还要通过热、湿负荷校核来进一步确定风量，选用高效过滤器。房间的洁净度取决于单位时间的换气次数，据报道，采用新风预先独立处理加主空调箱的处理方式 ，代替原来一次回风方式 ，可有显著的节能效果和经济效益。

洁净车间的温、湿度的要求与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，空气洁净度百、万级的洁净区温度应为20℃～24℃,相对湿度应为45%～65%；空气洁净度十万级、 三十万级的洁净区温度应为18℃～26℃，相对湿度应为45%～65%。人员净化更衣室的温度，冬季应为16℃～20℃，夏季应为26℃～30℃。

房间静压差取决于房间的送风与回风量、排风量的差值。系统总送风量、新风量、总排风量和对外压差可以通过调整风机频率转速或总阀门开启度来实现，各房间的风量和压力则可通过调整分支管路阀门开度来实现。洁净区对外必须保持正压，须补充适当的新鲜空气。洁净度级别高的洁净区的压力比级别低的压力要高。空气洁净级别不同的洁净区之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域之间也应当保持适当的压差梯度。如生产体外诊断试剂的净化生产车间，其中阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作环境，与相邻区或保持相对负压。

07、水电器篇

对于车间电气系统的设计应尽量避免配电板、仪表、控制器、接线盒、导线管及其它原器件置于洁净室内。必须安装在洁净区的电器部件应隐藏在墙壁、天花板或地板的夹层内,并且以能保证洁净室的洁净度和完整性来进行设计。

进入洁净区的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具一般应吸顶。洁净区内的水、电等输送线路要暗敷，电气管线管口，安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应可靠密封。

当生产过程中使用工艺用水时，应有制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净区的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。100级的洁净区内不得设置地漏。在其他洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。与产品表面直接接触的气体，压缩空气等工艺用气均应当经过净化处理。

08、环氧乙烷灭菌区域设计篇

环氧乙烷是一次性医疗器械的主要杀菌方法。比如防新冠的防护口罩首选环氧乙烷消毒灭菌。环氧乙烷的火灾危险性为甲类，根据《建筑设计防火规范》2018版，尽量将甲类灭菌车间独立布置，车间的甲类设备集中布置，将危险范围缩小至不影响整个建筑的火灾类别，在甲类区域与其他区域之间设置防爆墙，确保火灾不足以蔓延至建筑其他区域。同时在车间内将放置在线使用的环氧乙烷气瓶间单独设置，气瓶间门直通室外，防治气瓶泄漏时环氧乙烷蔓延至灭菌车间其他区域。所有电气设备及仪表均采用防爆型，对于储存和输送易燃易爆介质的设备和工艺管道均采取防静电接地措施。灭菌区域内的地面采用不发火地面、灭菌区域内不设置地沟。因灭菌后的解析周期约为10～14天，需设置足够面积的解析室。

综上所述，无菌医疗器械车间设计是保证产品重量的首要因素。在满足产品要求以及工艺流程前提下，无菌医疗器械车间设计需更加关注于车间工艺经济性、拓展性以及灵活性，根据自然及社会条件差异合理进行车间设计。同时在设计中需满足医疗器械生产质量管理规范及附录、药品生产质量管理规范2010版及附录、《建筑设计防火规范》以及《医药工业洁净厂房设计标准》的要求基础上，充分地考虑到实际操作与工艺配置、市场需求之间关系，选择合适合理的车间设计方案。

参考文献

1.医疗器械生产质量管理规范及附录，体外诊断试剂生产实施细则

2.医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2014版）

3.医药工业洁净厂房设计标准 GB 50457-2019

4.药品生产质量管理规范2010版及附录。

5.王智颖，医用口罩灭菌车间的安全设计

6.邢邵毅，我区无菌医疗器械生产车间设计的合理性分析，内蒙古石油化工第30卷

7.李小飞，某医疗器械车间空调系统改造工程设计，中国海诚工程科技股份有限公司