眼底病是眼科疾病中的一大种类，根据2019年对国内九个省份眼病调查结果，年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性视网膜病变（DR）等视网膜疾病，已成为我国的主要致盲眼病之一。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物是当前眼底疾病治疗主要药物之一，也是多国指南推荐的一线治疗药物。近年来抗VEGF药物的创新势头放缓，其生物类似药迎来了快速发展期。2021年，首个眼科抗VEGF生物类似药，雷珠单抗生物类似药SB11获EMA/FDA批准。这一事件或许能对我国眼科生物类似药临床研究和应用带来启示。

眼底创新药遇瓶颈

生物类似药或成未来趋势

抗VEGF药物显著降低了全球nAMD、DME/DR的失明率。真实世界研究显示，抗VEGF药物治疗可使nAMD致盲率降低50%，DME致盲率降低 75%。然而抗VEGF治疗的社会成本不容小觑，这些眼底疾病仍然是带来视力损伤的主要原因。因此，疗效更好、作用时间更久、间隔时间更长、价格更实惠的创新药仍然是眼底病药物的重点研发方向。

从2006年首个眼科抗VEGF药物雷珠单抗获FDA批准开始，至2022年仅有5款药物获批，眼底创新药物研发不可避免地进入了瓶颈期。而SB11的获批，意味着生物类似药可能成为未来眼底病新药的研发与应用新趋势。

蓄势待发

国内生物类似药将迎来突破转机

根据国家药监部门颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，生物类似药是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。面对国外已强势起跑的生物类似药研发态势，我国的研发部门也不甘落后，2019年我国共有4款生物类似药获批，截至2020年9月，国内共有8个生物类似药获批上市。眼底病领域方面，齐鲁制药、上海联合塞尔、山东博安和华博生物等企业都布局了雷珠单抗或阿柏西普生物类似药。中国眼科生物类似药迎来突破性进展，预计未来几年的市场规模将呈爆发式增长，这将为中国医药生物的战略复兴提供强大助力。

眼科生物类似药指导原则及标准仍有待更新和完善

在国家药监局药审中心的努力下，生物类似药的相关指导原则正在不断完善，相应的指导原则也不断更新，部分肿瘤领域的标准相较于FDA和EMA标准更加细化。目前眼底生物类似药方面尚无临床试验设计指导原则，在眼底生物类似药与原研药的互换、适应证外推、安全性监测、处方审核等方面还可以进一步明确标准。玻璃体腔局部注射的生物制剂的特殊性，也为眼底生物类似药的临床评价带来了难度。中国眼底生物类似药要想进一步发展乃至于和国际接轨，就必须考虑如何优化审批系统和评价标准。国外SB11通过FDA和EMA双重获批背后的临床试验设计经验和国外创新药物审评标准，或许能为我们带来一定的参考价值。

EMA和FDA 审批SB11关键点：

眼底生物类似药综合考量功能学和形态学指标

EMA和其他国家的药监机构偏向于支持形态学参数作为生物类似药相似性主要终点的参考指标，也就是第4周CST相较于基线的平均变化值。这些监管机构认为CST的评估很重要，因为它直接反映了雷珠单抗药效学特性。雷珠单抗与内皮细胞表面的所有活性VEGF-A亚型（例如VEGF110，VEGF121和VEGF165）具有高亲和力，从而阻止VEGF-A与其受体的结合并减少内皮细胞增殖，血管渗漏和新血管形成，从而减少视网膜积液，使得CST降低。CST的减少直接代表了雷珠单抗基于分子作用机制的直接结果，是最敏感的指标。此外，CST的变化与VA获益具有相关性。视网膜积液（IRF、SRF、sub-RPE）的存在与视力提升存在正相关，视力的提升是积液消退的结果。在几项对nAMD患者持续性视网膜积液进行 OCT指导下的临床研究中可以看到，一个月时 CST 的降低与随后在两个月和三个月时观察到的 VA 改善之间存在统计学上的显著相关性。同样PrONTO研究结果表明，治疗后OCT上形态学（CST）的改善是未来VA改善的预测因子，VA相关性的强度受到积液（CST）波动的影响，并且在VA恶化之前已经开始检测到CST发生变化。nAMD积液消退后的视力恢复可能取决于许多变量，包括疾病的慢性，光感受器和RPE的活力，潜在的干性AMD的进展（地图样萎缩），以及视网膜前膜的存在，RPE撕裂和纤维化等。尽管存在这些变量，但OCT评估的对雷珠单抗的初始反应（其特征是积液的消退，CST值减低）似乎与未来的VA改善相关，并可能作为治疗效果的有用预测指标。

借鉴SB11获批经验

助力我国眼科生物类似药蓬勃发展

SB11作为首个获批的眼科抗VEGF生物类似药，其研究终点设计值得借鉴。目前国内眼底生物类似药，研究主要终点仅纳入了视力变化而忽略了CST变化的重要性。我国眼科生物类似药的临床试验设计可考虑将第4周的CST变化也作为主要终点，综合评估功能学进步和形态学进步。

与之相应地，我国眼科生物制药的相关政策仍需进一步完善，眼底生物类似药评价标准的制定中可以考虑将形态学参数作为敏感性指标。这将为我国眼科生物类似药的发展提供试验设计参考和制度保障，帮助我国眼底生物制剂与国际接轨。