Abstract 摘  要

新版《药品注册管理办法》已颁布实施，其配套文件《中药注册分类及申报资料要求》与原《药品注册管理办法》附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》相比，从内容到体例均发生较大变化。本文比较了新旧法规中药注册分类和申报资料要求的变化，以1.1 类中药复方制剂为例，指出临床试验申请时需要关注的药学问题，对中药创新药申请临床试验时药学申报资料撰写提出建议，以期引导申请人适应新变化、符合新要求、规范资料撰写，提高中药创新药的申报质量和效率。

The new Provisions for Drug Registration has been issued and implemented. Compared with Annex I: Requirements for Registration Classification and Application Dossier of Traditional Chinese Medicine (TCM) and Natural Medicine of the previous Provisions for Drug Registration, the new Provisions’ supporting document Requirements for Registration Classification and Application Dossier of TCM has undergone major changes in both content and format. In order to guide applicants to adapt to the new changes, meet new requirements, standardize preparation of the dossier, and improve the quality and efficiency for clinical trial applications of innovative TCM, this paper compares the changes in requirements for registration classification and application dossier between the current and previous regulations. Taking TCM compound preparations of Category 1.1 as an example, the authors point out the main problems found during the review process, and put forward suggestions on the preparation of CMC dossiers when applying for clinical trials of innovative TCM.

Key words 关键词

中药创新药；临床试验申请；药学申报资料

innovative traditional Chinese medicine; clinical trial application; CMC dossier

新版《药品管理法》[1]（以下简称《药品管理法》）和新版《药品注册管理办法》[2]（以下简称新办法）分别于2019 年12 月1日和2020 年7 月1 日正式施行。为贯彻落实《药品管理法》和新办法的相关规定，国家药监局组织药品审评中心起草了《中药注册分类及申报资料要求》[3] 作为新办法的配套文件，并于2020年9 月发布，规定在2020 年12月31 日前，申请人可按新要求提交申报资料，也可按原要求提交申报资料；自2021 年1 月1 日起，必须按新要求提交申报资料。本文通过比较新要求与原要求的变化，以1.1 类中药复方制剂为例，结合药学申报资料的常见问题，对中药创新药申请临床试验时药学申报资料撰写提出建议。

1 中药注册分类的变化

2007 年颁布实施的《药品注册管理办法》[4]（以下简称原办法）以附件形式规定了中药、天然药物注册分类及申报资料要求，将注册类别分为9 类。新办法将中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。《中药注册分类及申报资料要求》作为新办法的配套文件，在新办法规定的中药注册分类基础上，贯彻落实《中医药法》[5] 以及《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[6] 等文件精神，针对原注册分类在中药新药研发实践中存在的问题，在思考总结中药特点和研发规律的基础上，明确了中药注册类别及细化情形，突出中医药理论和临床人用经验作为注册证据的作用。新旧法规中药注册分类对比如表1 所示。

现注册分类与原注册分类相比，具有以下特点。

（1）突出中药特色，鼓励中药传承创新。将最能体现中药特点的中药复方制剂由原办法的6类“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”中的6.1 类调整为现在的1 类“中药创新药”中的1.1 类。

（2）以临床价值为导向，尊重中药研发规律。不再以物质基础作为划分注册类别的依据，淡化原办法中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，强调临床价值，将原办法的1 类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”和5 类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”进行合并，并修改为现在的1.2 类“从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂”，更加契合目前中药研发的实际情况。

（3）鼓励中药二次开发，强调临床优势。将改变已上市中药剂型和给药途径的制剂、中药增加功能主治、已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的情形纳入中药改良型新药范畴，鼓励对已上市中药临床治疗潜力的进一步挖掘，做到“老药新用”，鼓励通过二次开发对已上市中药进行深入研究，从而提升产品质量。

（4）体现传承精华，推动古代经典名方向新药转化。新增了古代经典名方中药复方制剂，并对经典名方中药复方制剂进一步细化分类为3.1 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂和3.2 其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。

（5）明确了“同名同方药”的基本要求。同名同方药指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。

2 申报资料要求的变化

原申报资料要求将申报资料分为综述资料（1~6 号）、药学研究资料（7~18 号）、药理毒理研究资料（19~28 号）、临床试验资料（29~33 号）4 个部分。新的申报资料要求借鉴国际人用药品注册技术协调会通用技术文件（ICH M4）的相关理念，将中药研发所需的各项研究资料模块化，同时突出中药研发逻辑和特点，将申报资料项目分为：行政文件和药品信息、概要、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料五大模块。其中，概要部分由品种概况、药学研究资料总结报告、药理毒理研究资料总结报告、临床研究资料总结报告、综合分析与评价5 个部分组成。新的申报资料要求在完全涵盖原要求1~33 号资料内容的基础上，突出构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系的新要求，进一步修改完善了中药新药药学研究、药理毒理研究和临床研究资料要求。

此外，新办法吸纳了药品审评审批制度改革的成果，与原办法相比增加了药品上市许可持有人、药物临床试验默示许可、优先审评审批、原辅包与药品制剂关联审评审批、沟通交流等新制度；支持中药传承和创新，注重对中药资源的保护，促进资源可持续利用；并规定将经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件，同时纳入药品品种档案。因此，新的申报资料要求增加“1.4 申请状态（如适用）”“1.5 加快上市注册程序申请（如适用）”“1.6 沟通交流会议（如适用）”“1.7 临床试验过程管理信息（如适用）”“1.8 药物警戒与风险管理（如适用）”“1.9上市后研究（如适用）”“1.11 小微企业证明文件（如适用）”“1.3.3产品质量标准和生产工艺”“1.3.6检查相关信息（适用于上市许可申请）”等模块。

新的申报资料要求在药学研究资料部分，规定了需要提交资料的框架及详细内容，体现了药品全生命周期监管、质量源于设计、设计空间、关键质量属性等理念。在内容设置上，强调全过程质量控制，包括药材/ 饮片研究、生产工艺研究、质量研究、质量标准制定以及稳定性研究等方面，涵盖了新药研发全过程；强调源头质量控制，单独设立“处方药味及药材资源评估”“饮片炮制”章节，更加符合中药特点，引导申请人关注药材/ 饮片质量和可追溯性，关注药材资源的可持续利用等。另外，根据药品审评需要，专门设立“3.3.6 试验用样品制备情况”版块，申请临床试验时应提交药理毒理用样品生产工艺资料，以核对临床试验用样品质量与毒理试验用样品质量的一致性，从而保证上市产品的安全性。

3 中药复方制剂临床试验申请药学问题总结

中药复方是最能体现中药用药特点的形式，中药复方制剂多来源于临床经验方、医疗机构制剂等，具有较好的临床实践经验，但因处方药味组成复杂、有效成份及作用机制尚不明确，在向中药创新药转化研究时，应基于已有的人用经验，既要遵循中医药理论指导、尊重传统用药经验，又要遵循药品研究的一般规律。

目前中药复方制剂临床试验申请时申报资料中遇到的问题有：①处方药味：药材基原不固定、产地不明确。②饮片炮制：炮制工艺及参数未提供。③生产工艺：来源于临床经验方的、工艺路线与临床使用不一致的，未提供确实的依据；来源于医疗机构制剂的，未提供工艺路线一致性的证据；工艺参数的确定依据不充分，工艺参数及中间体得量/ 得率范围不明确；中试研究投料规模较小，难以顺利过渡到大生产；不同中试批次差异较大的，未分析原因等。④毒理试验用样品：未提供试验用样品的制备信息，制备工艺不明确。⑤质量研究及质量标准：基础研究不充分，不能为质量标准制定提供充分的依据；含量测定指标选择依据不足，与安全性、有效性关联性不强，对于可能存在安全性担忧的，未建立安全性相关的质量控制指标等。⑥稳定性研究：稳定性研究所用样品规模过小，代表性不强；考察指标选择不全面，未结合剂型特点确定考察指标，未考察安全性指标、定量控制指标；考察时间较短，不能保证临床试验用样品质量稳定；稳定性结果不能支持包材选择、贮藏条件确定等。

4 关于临床试验申请的建议

4.1 关注审评审批程序调整，加强沟通交流

原办法规定新药临床试验申请的技术审评时限为90 日，在技术审评过程中需要申请人补充资料的，申请人应当在4 个月内按照通知要求一次性完成补充资料。自《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》[7] 发布实施后，新药临床试验申请实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式，审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全，加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》[8] 明确新药临床试验申请的审评审批时限调整为60 日，并指出：“对于已受理的申报资料不符合审评技术要求的，药审中心可通过沟通交流或补充资料方式一次性告知申请人需要补正的全部内容，申请人应在收到补充资料通知之日起5 日内一次性提交补充资料。”新办法吸纳、固化了药品审评审批制度改革成果，再次明确“申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流”；明确规定“对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验”；还规定了“药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请，在审评期间，不得补充新的技术资料”。需要注意的是，按照新办法，仅可以根据审评要求对原申报资料进行解释说明，不允许补充新的技术资料。对于存在实质性缺陷无法补正的，不再要求申请人补充资料，基于已有申报资料做出不予批准的决定。鼓励申请人在临床试验申请前等重要节点，加强与审评机构沟通交流，将研发中存在的问题在正式申报前解决，降低研发风险。需要注意的是，为提高沟通交流的效率和效果，沟通交流前应将已完成的研究工作，按照《中药新药研究过程中沟通交流会的药学资料要求（试行）》[9] 及《中药注册分类及申报资料要求》的规定进行整理并提交，同时明确拟讨论的问题。在正式申报时，应对沟通交流的情况进行介绍，并对沟通交流时提出的意见或建议予以回应，说明完成情况。

4.2 关注技术指导原则的更新变化，促进研发质量提升

药品审评审批制度改革以来，国家药监局药品审评中心中药药学审评部门积极建立完善审评技术标准，凝聚行业共识，2020 年至今已经制修订并发布了12 个药学技术指导原则[9-18]，建立了从药材、饮片到制剂的全过程质量控制体系，从药物研发到上市后变更研究的全生命周期管理的技术评价体系，对中药创新、产业高质量发展起到了推动作用。

建议在中药创新药研究过程中，及时关注技术指导原则的更新变化，根据不同研究阶段和目的，参考相关技术指导原则开展药学研究。临床试验申请时，应以保证临床试验用样品的安全性、满足临床试验的需求为目的，确保药学研究符合申请临床试验的技术要求，药学研究内容应包括固定处方药味和给药途径；明确药材基原及药用部位、饮片炮制方法、制备工艺；建立质量标准，基本完成安全性相关的质量控制研究，达到质量基本可控；保证临床试验用样品质量稳定[11]。

4.3 规范撰写申报资料，提高申报质量和效率

申报资料是研究内容及所获得数据的呈现形式，规范的申报资料可以加快注册申请时的形式审查速度，避免反复补正，及时进入技术审评程序。研究充分、内容完整的申报资料可以使审评人员快速获取申报信息，准确把握研究内容，提升审评质量和审评效率。因此，申请人需按照申报资料要求规范撰写申报资料，避免资料缺项，充分呈现已完成的研究工作。需要注意的是，申报资料要求仅为一般性要求，可结合申报品种的注册分类、自身特点进行撰写，不适用的项目标注“不适用”。通过撰写申报资料时，还可以对研究工作查漏补缺。

5 结语

党中央、国务院高度重视中医药的发展，鼓励中医药传承创新，药品审评审批制度改革取得了显著成效。伴随法律法规的制修订，中药研究的技术要求也在不断完善，更加符合中药特点和研发规律。申请人应及时了解政策法规及配套文件的变化，掌握最新的技术要求，按照《中药注册分类及申报资料要求》规范撰写申报资料，充分呈现研究内容。在临床试验申请前加强与审评机构的沟通交流，将重大问题在正式申报前解决，降低研发风险，提高中药创新药的申报质量和注册效率，促进中药传承创新和高质量发展。