2022年3月30日，国家药监局发布关于调整《医疗器械分类目录》部分内容的公告（2022年第30号），对27类医疗器械涉及《分类目录》内容进行调整，其中13无源植入器械新增二级产品类别04组织诱导性植入器械，为组织诱导性生物材料的临床应用打开大门。

01、定义及作用原理

      组织诱导性生物材料是20世纪90年代发现、21世纪初提出的新概念和新产品，其概念源于生物材料的骨诱导性。2018年全球生物材料定义共识会上，中国工程院院士张兴栋院士提议的组织诱导性生物材料“可通过不外加任何活性因子或细胞的生物材料诱导组织再生”经投票通过列入“21世纪生物材料定义”，打破了材料不能再生组织的教条。张兴栋院士和其团队提出骨诱导机理（如图1），即材料通过自身组成、结构和表面特性的优化设计，植入体内后可募集体内间充质干细胞，富集和刺激细胞分泌骨诱导信号分子，刺激细胞内级联基因表达，调控细胞沿成软骨细胞系分化，在生物环境作用下逐步降解并转变为细胞外骨基质，最后成骨。

图1：组织诱导性植入物介导的原位组织再生示意图

02、国内外软骨诱导性植入器械代表性产品

     骨诱导现象及机理的相关研究也为材料诱导其他组织的再生修复提供了重要指导作用。目前，已有几款软骨诱导性植入器械在国外进行临床试验和注册上市。

      2014 年德国 TRB Chemedica AG 公司开发的 HYTOP® matrix（双层膜片，主要成分为胶原蛋白和透明质酸）在德国开展临床研究（ClinicalTrials.gov识别码：NCT01791062）。2015 年，美国 AnikaTherapeutics 公司开发的 Hyalofast®（主要成分为透明质酸）在美国和欧洲开展研究性器械豁免（Investigational Device Exemption, IDE）的临床研究（NCT02659215），2021 年 Hyalofast®在加拿大又启动了修复髋臼软骨修复的临床研究（NCT04875767）。2020年，瑞士Geistlich Pharma AG公司开发的AMIC®（Autologous Matrix-Induced Chondrogenesis） Chondro-Gide® ACC（膜片，主要成分为双层胶原蛋白 I/II ）在美国、加拿大和德国开展多中心 IDE关键性临床研究（NCT04537013）。

      2022年3月，比利时CartiHeal公司开发的Agili-C®获得美国FDA上市前批准（Premarket Approval, PMA；PMA Number：P210034），用于治疗创伤性和骨关节炎关节的软骨和骨软骨缺损。Agili-C®是一种多孔、生物相容且可吸收的双相支架，主要成分为交联的天然无机碳酸钙（文石），软骨层添加有透明质酸，该植入物已被证明可以同时促进关节软骨及其软骨下骨的再生，而无需使用外部细胞，生长因子或其他外源性药物。Agili-C 以其优良的软骨修复临床效果获得 FDA 在软骨修复领域的难得的首次认可。Agili-C 不仅迎合了美国67万软骨修复未满足的临床需求，打开了一个13亿美元的新市场，还为全球软骨修复市场树立了新的标杆，推动了软骨修复领域的研发和临床转化。

      国内方面，尚无软骨缺损修复类医疗器械产品注册上市，四川拜阿蒙生物活性材料有限公司公司的胶原基软骨修复基质，深圳康膝生物的胶原蛋白基复合凝胶通过了国家食品药品监督管理局（NMPA）第三类创新医疗器械特别审批申请。

      总之，由我国科学家发现并提出的组织诱导性生物材料及产品，通过赋予材料特定的结构和功能，充分调动人体自我修复能力，进而诱导缺损组织或器官的再生与修复，已成为当前生物材料科学与工程发展的方向和前沿。截至目前，已有骨、软骨、神经、韧带等系列组织诱导生物材料及产品被发现、研究和开发。同时，我国正在大力推动的医疗器械监管科学研究，开创性地建立“组织诱导性植入器械”的分类二级子目录，并正在创建系列组织诱导性生物材料产品相关国际、国家、行业及团体标准。这将进一步促进组织诱导性生物材料及产品的转化与临床应用，推动国内组织诱导性植入器械的快速发展。

      华夏司印基于光敏天然生物材料和生物3D打印技术开发的3D打印仿生骨软骨植入物，目前正在进行临床前研究，计划2023年开展临床试验研究。

参考资料：

[1] 微信公众号中国医药报《组织诱导性生物材料产品研发及相关监管科学研究情况介绍》

[2] Abdulghani et al (2019). Biomaterials for In Situ Tissue Regeneration: A Review. Biomolecules, 9(11): 750.