讨论：小编最近所在公司有一产品进行FDA注册申报，分别有2.5mg、5mg、10mg，但5mg为刻痕片，按照FDA现有指导原则需进行半片研究。该5mg规格的片，直径大概5mm，这个产品既有半片剂量规格又不存在吞服困难，自己有些疑惑为何做成刻痕片。同时最近一朋友公司收到CFDA关于某一产品的发补，原话描述“请按照FDA相关指导原则进行刻痕片研究”，虽然国内没有相关指导文件，但CFDA也很关心刻痕片是否能够到达准确拆分剂量的效果。今天小编想跟大家分享一下如何进行半片研究。

FDA在2013年发布了关于片刻痕的研究的指导原则，该指导原则主要对刻痕片的研究、命名和标示说明。刻痕片是一种比较特别的片剂，它既可以整片服用，也可以掰片(一片或多片)后服用。刻痕的主要作用是在于拆分剂量和便于吞服。

FDA指导原则中指出，若参比制剂为刻痕片，仿制药建议与参比制剂保持一致的刻痕。FDA的另一指导原则“ANDASubmissions-Refuse-to-Receive Standards”中同时也提及到，除非有很明确的、合理的理由，否则FDA会拒绝与RLD刻痕不一致的仿制药申请。CFDA的很多观点和想法也在跟进FDA。因此，不管是在中国还是美国进行产品注册申报，建议片剂是否有刻痕与参比制剂保持一致。

刻痕片剂的最大风险在于掰片剂量不均匀，对于某些治疗窗狭窄的药物(如华法林钠、卡马西平、扑米酮等)来说可能会产生较大的治疗效果；而对于具有较长半衰期或宽治疗窗的药物，掰片剂量的波动不会产生较大的临床后果。既然有些药物掰片后在临床应用中，存在一定风险，FDA发布的这个指导原则在一定程度上降低了这种风险。

刻痕片质量标准控制

片剂若掰片服用，则其应与整片一样也作为一个治疗剂量的整体。刻痕片将通过以下进行评估：

掰片后的单位剂量不能低于最低治疗量；

手动掰片过程是安全的，不能造成意外的药物暴露风险；

掰片后与整片药物的释放速率应保持一致；

掰片后的药物应在25°C±2°C / 60%RH±5%RH条件下，90天内具有良好的稳定性。

应评估掰片后的药物也满足整片的质量标准，这个评估应包含手动掰片和刀切两种方法。溶出试验应至少使用12个掰片后的样品进行测试。

固体口服速释制剂

剂量均一性：与整片一样需重量均一性或含量均一性的要求。根据掰片后的剂量含有活性成分≥25mg或活性成分在处方中占比≥25%，可通过掰片后的半片的重量差异控制剂量均一性；若不同时满足上述条件，则掰片后的半片需进行含量均一性检测控制剂量均一性。不论是重量均一性还是含量均一性，均按照USP<905>进行测试，并满足其相应的标准。

掰片应满足硬度要求：取15片整片，掰片后的所有半片（一条刻痕的片剂，共30个半片，一条刻痕的片剂）与15片整片相比，重量损失应控制在3.0%以内；脆碎度应按照USP<1216>进行检测，并相应的接受标准，片剂重量损失在1.0%以内。

溶出度：掰片后的半片应满足整片的溶出度要求。

缓释制剂等其他修饰制剂

需满足满足固体口服速释制剂的技术要求；

应在硬度上限和下限处分别取样检测溶出度，满足溶出度接受标准；

掰片的半片药物应进行溶出曲线测定，并与整片的溶出曲线比较，计算f2相似因子，且符合要求（f2≥50）。

微丸压片技术

应满足固体口服速释制剂和缓释制剂的技术要求；

应满足压片前的微丸与压片后的整片、掰片后的半片溶出曲线应满足f2相似因子标准，以确保半片的释放情况不发生改变。

仿制药品的刻痕外观应与参比制剂一致。当药物的刻痕收专利保护时，请联系仿制药办公室；当药物的刻痕有合理的理由省略时，请联系仿制药办公室。

产品命名和产品标签

新产品（即新药）具有功能性刻痕时（即用于掰片），应满足上面的标准。这样的标示信息应该出现在处方信息中：

应在剂型和规格的部分说明；

剂型和规格的部分提供全部处方信息；

运输的部分提供全部处方。

这些信息也应该包括在患者说明书和医学指南里面。不符合这个标准的新产品将不被FDA批准，不应含有刻痕特征，也不应该在说明书等里面提到刻痕信息(包括语句，例如平分等)。

最后，小编觉得如果片剂的刻痕是为了拆分剂量，则需进行半片相关研究，如果是因为片剂体积较大，不易吞服，则应不需要进行半片研究。小编想起小时候，头疼或发热或其他，老家诊所医生会给配一小包药，记得很多时候大药片都给掰成半片，当时觉得就是为了能咽下去，现在想想也许是成人药而非儿童用药。不过现在医药行业的迅速发展，现在儿童用药比80、90年代出生的儿童所用的药品安全多了。

参考文献：

Guidancefor industry  Tablets scoring:Numenclature, Labeling, and Data for evaluation.