在药物开发过程中，伴随着分析技术的进一步成熟发展，我们发现越来越多的药物存在多种晶体形态，例如多晶型、溶剂化物（水合物）、盐或者共晶等。而同一种药物的不同晶体形态往往具有不同的理化性质，如晶体形态、溶解度、熔点、物理化学稳定性、密度、流动性等均可能大不相同，这些理化性质的差异又会进一步影响制剂的工艺开发、溶出度、稳定性、生物利用度，从而影响药物的临床疗效。所以对药物的转晶现象做充分的研究与控制是药物发展过程中重要环节之一。国内外药典也将晶型列入质量指标，在中国药典2020版9015通则即讲述了药物晶型研究与晶型质量控制原则。中国药典中明确说明：当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量产生影响时，应该对药品制剂中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制，且药用晶型应该选择优势晶型，以保证药品的安全有效性及质量可控性。当然，难溶性药物比易溶性药物的多晶型对生物利用度的影响更大一些，有的药物在研发过程中发现稳定性更好的优势晶型其溶解度和生物利用度远不及亚稳态晶型，这时就不得以需要考虑将亚稳态作为目标药用晶型开发上市，但亚稳态晶型存在转晶风险比较大，则需要重点关注其对药物稳定性的潜在影响等，并需要采用适当的措施如原料析晶溶剂和温度的选择、制剂工艺的选择、包装和存储条件等方面去规避药物产品在贮藏期间亚稳态向稳定型晶型的转化。

对于将亚稳态晶型作为目标晶型开发过程中，防止目标晶型转晶，则需要从原料和制剂工艺两方面入手研究：

1）充分评估原料工艺过程转晶的风险：

原料方面需要重点关注目标晶型在不同析晶溶剂、析晶温度等条件下晶型的稳定性。由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度、PH等的变化均会引起药物晶型的改变。有研究表明晶型转变的速率与搅拌速度、温度、药物在不同溶剂中的溶解度等有关，在搅拌更快、温度更高和使用药物溶解度更大的溶剂及PH条件下，晶型的转变速率也会更快。例如有文献研究pH值为噻奈普汀药物在乙醇和水中结晶行为的影响：由结果可以知道：在96%乙醇中，pH在小于5.4的条件下得到的是A晶型药物，而当pH大于6.8时则得到B晶型，其余PH条件下得到的是A、B混晶；在水溶剂中，PH＞6.5得到是A、B、C混晶状态，小于5.8则为无定形。

另有文献研究不同溶液温度和冷却用蒸馏水温度对棕榈氯霉素结晶的影响，在确定溶媒为蒸馏水、温度为15℃条件下，将不同温度的A晶型热溶液倒入其中，观察溶液温度对结晶的影响，结果表明：A晶型粗品溶液必须在较高温度下快速冷却结晶可得B晶型；温度降低，容易析出B、C混合型，低于60℃，将混有A晶型；冷却用蒸馏水温度过高，大于等于30℃时，结晶速度过缓，容易得到A型晶型。

面对这些易发生转晶的条件，我们需要充分考察目标晶型在API合成工艺中不同合成条件下的影响因素，根据研究结果确定适宜的合成条件，例如合适的析晶溶剂、析晶温度、冷却方式等，同时，也要考察API在不同影响因素及加速、长期等稳定性条件下的晶型稳定性，根据结果制定合适的API储存条件。

2）制剂需要重点关注：从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如如粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变。

A）辅料影响: 固体制剂处方中辅料是必不可少的成分。辅料自身必须具备良好的稳定性，才能避免由于辅料自身不稳定而导致药物转晶行为的发生，例如一些高吸湿性的辅料可能就会促进药物的转晶；例如还有一些聚合物辅料可以抑制晶核的形成，减慢晶体生长或去除过量水分而抑制晶型转变。

例如有文献研究以不同药用表面活性剂作为添加剂，如何可控的将无定形伊曲康唑纳米粒子转变为结晶型颗粒，研究表明：在不添加表活的情况下，无定形伊曲康唑也可以转变为结晶型，但是自发结晶是一个不可控过程，晶体的形貌和大小不能得到有效控制；而加入F127表面活性剂，与加入MC或T80相比，F127作为添加剂可得到长棒状晶体颗粒，且可有效的控制晶体颗粒的生长，究其原因是因为其可以更容易吸附在晶体颗粒表面，从而有效的抑制晶体颗粒的生长。

B）制剂工艺

制剂工艺过程存在很多可诱导转晶的因素，具体列举如下：

机械压力诱导-粉碎工艺：例如原料的机械粉碎处理或者压片工艺过程均有可能造成转晶行为的发生。首先原料处理在制剂工艺中是比较普遍的，通过机械粉碎处理的方式可以缩小原料粒径，提高体外溶出或体内药效。在粉碎过程中会有热量和振动能的产生，最终有可能就会造成药物转晶行为的发生；例如有文献研究苯基丁氮酮的不同晶型在不同温度下球磨的晶型转化过程，在4℃下研磨，苯基丁氮酮的α、β、和δ晶型都转变为一种新晶型ζ晶型，接着研磨ζ晶型又转变为ε晶型；在35℃条件下球磨，α晶型先转变为ζ晶型，接着研磨最终转变为δ晶型；β晶型最终转变为δ晶型，而δ晶型则保持不变。面对原料粉碎处理可能带来的转晶风险，则需要充分评估不同设备的粉碎工艺或者粉碎温度、粉碎时间对晶体转化的影响，从而选择一个相对合适、风险较小的粉碎设备或粉碎工艺来进行原料的预处理。

机械压力诱导-压片工艺：在药物的固体制剂中，片剂是最常开发的制剂形式，在压片过程中的高压往往也是造成药物晶型发生改变的原因之一；尤其干法制粒、压片过程，原料二次受压也有可能造成转晶。对于压力比较敏感的药物而言，可能就需要采用胶囊剂的开发形式。

例如将不同晶型尼群地平在9.8*104N压力下压片，粉碎后测定XRD图谱，结果发现NTDⅠ、NTDⅢ伪发生转晶，而NTDⅡ转化为NTDⅠ；此外，又将NTDⅡ分别在4.9*104、9.8*103、4.9*103、2.45*103N压力下压片，测定XRD，结果发现NTDⅡ在2.45*103压力下晶型不发生相变，在其他压力下转化为NTDⅠ。

湿度、溶剂诱导：在湿法制粒工艺中，常用水或乙醇作为最常用的润湿剂，在制粒过程中，很有可能造成药物分子与水结合形成水合物，从而导致药物发生转晶。通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。所以对于这些对溶剂比较敏感的药物，需要采用干法制粒、粉末直压等工艺，避免制剂工艺过程中原料与溶剂的接触。另外药物在储存过程中由于温度、湿度、光线等变化也可能引起药物晶型的转变现象，例如有文献研究尼群地平多晶型化学稳定性影响因素考察，考察温度、湿度、光线对晶型影响，研究发现三种晶型对温度的稳定性为Ⅰ＞Ⅱ＞Ⅲ；不同湿度下，不同晶型含量几乎没有变化，提示湿度对不同晶型的化学稳定性基本没有影响；而光照条件下，随时间延长，不同晶型的含量有所下降，说明光照对晶型有一定影响，三种晶型的光稳定性顺序为Ⅲ＞Ⅰ＞Ⅱ。

温度诱导：温度会直接影响药物的结晶速率与结晶种类。在一定特定的温度条件下，分子具有跨越晶格间的阀值热能，而使晶型药物发生晶型种类改变。如湿法制粒过程中流化床干燥、液体制剂常采用的冷冻干燥、或者固体分散体技术采用的喷雾干燥等技术，有可能在干燥过程中受温度影响就会发生药物的转晶行为。所以要事先充分考察这些干燥工艺条件是否满足药用晶型状态的研究工作，当然，在这些药物的贮存过程也要注意观察他们的稳定性。对温度比较敏感的药物而言，只能优先考虑粉末直压工艺。

例如有研究将那格列奈放入不同温度的干燥箱内进行加热，分别于不同晶型各自熔化温度后取出快速冷却，研究得到B,H,S晶型均转化得到无定形那格列奈；而X2晶型的热稳定性比较差，在加热过程中逐渐向B晶型转化；像这类API本身对温度比较敏感的药物而言，在制剂开发工艺中转晶的风险也比较很高，尤其是湿法制粒工艺会采用流化床进行干燥，温度比较高的情况下会增加转晶的风险，需要做充分的研究和评估。

综上，对于这些亚稳态药物而言，在开发制剂形式的过程中要提前充分研究清楚诱导转晶的关键因素，在整个制剂生产过程中需要对其晶型进行监控，以避免晶型转变对生物利用度及生物等效性的影响。需要提前对温湿度和稳定性进行透彻了解，充分考虑到处方设计和工艺流程中可能存在的晶型转化机制，从而选择合理的制剂工艺和生产、贮存条件，可以根据药物的防护需求，选择恰当的包装材料防止药物吸潮、光照或受机械压力挤压等。根据药物的稳定性结果选择合适的储存条件，确保产品质量在整个生产、贮存过程中始终如一。（本文作者经验尚浅，如有表述不当之处，还请谅解。）

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