一到年底就会发现，看文章的速度根本赶不上大神们发文章的速度，昨天又看到JNS上一篇Mayo Clinic的教授们，与Michigan Technological University，以及Fort Wayne Metals的老师们，共同发表的“Benchtop proof of concept and comparison of iron- and magnesium-based bioresorbable flow diverters”一文，趁热打铁一起来讲一下吧。
图1 最新发表在JNS上的这篇，铁基和镁基生物可吸收血流导向装置的台式设计验证和比较
血流导向装置（Flow diverters,FDs）相信大家都无比熟悉了，由于永久金属植入物的血栓栓塞、慢性炎症、载瘤动脉狭窄以及相邻血管闭塞等问题，很多研究者认为生物可吸收血流导向装置（Bioresorbable FDs，BRFDs）将是下一代FD的技术方向，尤其是基于冠脉可吸收支架领域的广泛研究。本文伊始，研究者们就开宗明义表示，生物可吸收金属具有更高的机械强度和刚度，以及高延展性和生物相容性，使其作为血管支架优于聚合物材料。据此，他们开发了本文中的金属BRFDs，分别采用镁基（MgBRFD）和铁基（FeBRFD）合金，并比较了其孔隙率/孔密度、径向强度、体外血流导向功能和吸收动力学。
研究者们制作了直径均为4.75mm的BRFD原型，这其中由于镁合金丝的预期硬度和刚度较低，且吸收速度较快，因此镁合金丝的直径更大。又由于制作过程中的几何限制，较大的丝径需要减少线圈数。是故，MgBRFD包含32根以大约60°编织的金属丝，在这32根线材中，24根为生物可吸收镁合金WE22（Fort Wayne Metals），直径为50um，含有＞95%的镁，其余成分为稀土元素。剩余8根线材由钽（Ta）组成，直径为30um，涂有40um的聚酰亚胺，可提供介入术中的不透视性，并防止Mg-Ta交界处的电偶腐蚀。对比而言，FeBRFD包含48根金属丝，同样以大约60°编织，其中36根由非铁磁生物可吸收铁合金FeMnN组成（惊现，MRI兼容性材料），直径25um，除铁以外含有35%的锰（Mn）和0.15%的氮（N）。其余12根线材类似MgBRFD，由聚酰亚胺涂层的Ta组成。
图2 左图，MgBRFD和FeBRFD的大体图像，黑色条代表2mm。右图为立体显微镜（Leica MZ 125）下拍摄的，用于计算孔隙率和孔密度的*4倍放大图像，黑色条代表1mm
测量结果显示，MgBRFDs和FeBRFDs的孔隙率分别为81%和79%，MgBRFDs和FeBRFDs的孔密度分别为4.3孔/mm2和9.9孔/mm2。两个装置的编织角均为64°。（这里，大家可以回忆下经典PED的参数分别是多少~）
在抗压测试中，研究者们将两款装置切割为10mm长，放置在线性运动平台的两个平行板间，固定其中一块板，另一块板则以0.1mm/s的速度平移，将导向装置逐渐由初始直径压至约1mm，随后，移动的平板再匀速返回初始位置。如下图3，结果显示径向力与BRFD直径的关系均呈滞后性，与再膨胀期间施加到平板上的力相比，在抵抗挤压过程中两个装置都表现出了更高的力，这也是血管内金属器械的典型表现。MgBRFD和FeBRFD的抗压强度分别为0.53±0.05N/cm和0.69±0.05N/cm，差异没有统计学意义（p=0.0765，每组n=3），且都在FDA批准FD既往所报告的0.31-1.15N/cm的范围内。
图3 抗压测试结果，左图，对MgBRFD和FeBRFD所施加的力与装置直径间的关系，实线和较浅的阴影代表平均值±标准差；右图，MgBRFD和FeBRFD的抗压强度
体外血流导向测试中，研究者们将两款装置切割为15mm长，部署于3D打印的侧壁动脉瘤模型中，其载瘤血管内径为4.5mm，动脉瘤瘤颈5.2mm，瘤体宽度和高度均为8mm。载瘤血管围绕10mm半径弯曲160°，动脉瘤位于弯曲部的顶点。随后，将模型连接蠕动泵，以4.5ml/s的平均流速泵水。采用电动注射器以4ml/s的速度注射6ml造影剂，Artis（Siemens）系统负责记录。结果如下图4，定性分析显示两者释放后，造影剂进入瘤内似乎没有差异；然而，定量分析显示，FeBRFD组动脉瘤内造影剂的停滞时间更长，造影剂渗出瘤体减少，导向作用更强。
图4 左图，MgBRFD和FeBRFD的归一化时间密度曲线，实线和较浅的阴影同样代表了平均值±标准差；右图，MgBRFD和FeBRFD的造影剂平均通过时间MTT、进瘤斜率WIS-1和出瘤斜率WOS-1的比较，其中MTT和WOS-1两组间有统计学差异，提示FeBRFD的血流导向功能更好
而在体外吸收分析前，研究者们先将FeBRFD在15%柠檬酸中超声处理5分钟，去离子水中超声处理3分钟，然后在无水乙醇中超声处理1分钟，以去除薄的氧化表面层。随后将两款装置切割成10mm长度后，部署在另一个3D打印侧壁动脉瘤模型中，其载瘤血管内径为4mm，动脉瘤瘤颈为4mm，高度和宽度均为8mm。在37℃的培养箱中，将模型连接蠕动泵，以0.5ml/s的速度泵送Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM），并每3天更换一次。最终，显微CT分析的3D渲染图如下，结果显示镁合金丝在1周发生大量吸收，使其几何编织的结构几乎丧失，5周时基本完全被吸收。与之相对，铁合金丝的吸收要慢得多，12周时仍能保持住原有结构。铁合金丝的体积随时间减少，其线性回归具有统计学显著性（R2=0.934，p=0.034），预估其大约在36周时可完全被吸收。（注意，这个体外测试与体内情况最不同的一点是，当处于体内环境时，血管内植入装置表面很快会被血液蛋白和新生内膜覆盖，从而显著降低了其吸收的速率。但毕竟当前神经介入领域理想的吸收速度尚未确定，仍可不断探索）
图5 左图，随着时间的推移，MgBRFD和FeBRFD的代表性显微CT 3D渲染图，其中红色代表钽Ta，白色代表生物可吸收金属丝；右图，随时间推移，两种装置中生物可吸收丝体积的减少曲线
因此，在讨论部分研究者们指出，铁合金具有更高的强度和更慢的吸收速率，使其能用于制造丝径仅为25um的FeBRFD，并在制作过程中将更多的金属丝纳入，从而提高导向装置的孔隙密度并优化其分流功能。此外，吸收分析中的FeBRFD能保持其编织结构12周以上，因此，铁合金是BRFD应用的优质材料。下一步，他们将继续研究FeBRFD的体内吸收率，并同时使用动物模型评估其各项性能。
在评价聚合物BRFD的同类时，研究者们也补充了既往的一些临床证据，聚合物BRFD需要球囊血管成形术释放（除非掺杂金属丝），且动物试验显示动脉瘤颈部的聚合物丝会出现偏心形分布，使得动脉瘤闭塞率降低。同时，聚合物相对于金属的机械强度较差，使得聚合物BRFD的丝径固定在40-50um间，无法达到更细。
引用文献：
1. Alexander A. Oliver, Cem Bilgin, Andrew J. Vercnocki, et al. Benchtop proof of concept and comparison of iron- and magnesium-based bioresorbable flow diverters. DOI link: https://doi.org/10.3171/2022.11.JNS222213.
