近期，西南交通大学周绍兵教授和向韬副教授在科爱出版创办的期刊 Bioactive Materials 上发表研究论文：具有促进血管生成的糖尿病伤口微环境自适应性水凝胶促进伤口愈合的研究。基于动态可逆的氟代苯硼酸酯制备可注射自修复水凝胶季铵化壳聚糖/聚乙烯醇，并包载具有响应 MMP-9释放去铁胺（DFO）的明胶微球，实现水凝胶动态响应微环境，以按需释放药物，促进糖尿病伤口愈合。

01  研究内容简介

糖尿病足溃疡是一种典型的慢性伤口，它的难愈合给患者的健康带来了很大的伤害。糖尿病患者伤口难愈合是由不同因素累积而成。糖尿病伤口微环境中持续的炎症环境产生大量活性氧（ROS），高表达的 ROS 会对正常细胞及组织造成损害；伤口的高糖环境也会导致正常细胞功能受损；坏死组织清除、新生血管形成及胶原组织的重塑均依赖于基质金属蛋白酶，然而糖尿病伤口处高表达的基质金属蛋白酶 9（MMP-9）会对伤口愈合起到阻碍。此外，糖尿病伤口中新生血管少、血管功能正常受损会使愈合过程中所需要的氧气和营养成分难以输送，从而延迟伤口愈合。因此在本论文中，我们制备了一种具有糖尿病伤口微环境响应性的水凝胶，结合基于明胶微球的药物递送系统，能够通过促进血管生成，从而促进糖尿病伤口愈合。

一、自适应可注射自修复水凝胶的构建

基于动态可逆的氟代苯硼酸酯制备可注射自修复水凝胶季铵化壳聚糖/聚乙烯醇（QCSFP）。氟代苯硼酸酯在微环境的葡萄糖、过氧化氢等作用下发生断裂，起到清除活性氧和释放载DFO明胶微球（DFO@G）的作用。DFO@G 响应微环境中的MMP-9实现DFO的响应性释放，并通过上调HIF-1α和VEGF的表达促进血管生成。

图1：包载响应MMP-9明胶微球的自适应水凝胶的构建思路

DFO@G微球能在QCSFP水凝胶中均匀分布，并且显示出对H2O2高效清除效果。DFO@G-QCSFP能双氧水和葡萄糖作用下显示出不同的降解性能。同时，DFO响应MMP-9实现可控释放。

图2：自适应水凝胶的制备、响应性、降解性和H2O2清除

水凝胶基于氟代苯硼酸酯构建，其展现出优异的自修复性能和可注射性能，有助于延长水凝胶使用寿命和应用于不规则伤口。

图3：自适应水凝胶的自修复和可注射性能

二、体外细胞相容性与血管生成

DFO@G-QCSFP水凝胶拥有很好的细胞相容性。同时，DFO的血管生成作用显示出浓度依赖性，浓度为3 μM有最佳效果。DFO@G-QCSFP也能在细胞层面有效清除H2O2。

图4：自适应水凝胶的细胞相容性、血管生成作用和H2O2清除

三、自适应水凝胶促进糖尿病伤口愈合

建立糖尿病 SD 大鼠的全层皮肤缺损的伤口模型， 考察了 DFO@G-QCSFP 水凝胶的促进伤口愈合的能力，在治疗后第 10 天时残余伤口面积仅为 5.1%。进一步通过 H&E染色和 Masson 染色证明了 DFO@G-QCSFP 拥有最佳的促愈合效果。通过免疫组织化学分析，证明了 DFO@G-QCSFP 能够有效促进新生血管形成，并改善糖尿病微环境，降低了 MMP-9 表达并促进细胞增殖。

图5：体内动物实验研究自适应水凝胶促进糖尿病大鼠全层皮肤愈合

图6：HIF-1α, VEGF, α-SMA和CD31免疫组化照片和分析

综上，本研究基于动态可逆的氟代苯硼酸酯构建了具有响应糖尿病伤口微环境的自适应水凝胶。其自修复性、可注射性、响应性降解、H2O2清除、MMP-9响应释放DFO等性能使水凝胶动态响应微环境实现自适应性，并按需释放DFO促进血管生成。为解决糖尿病等慢性皮肤愈合提供了新的策略和材料基础。