美国 FDA 于 1 月 31 日发布了题为“药品和生物制品外部对照试验设计和实施的考虑因素”的指南草案，指导申办人利用外部控制，例如使用来自登记库和电子健康记录的数据，代替来自随机对照试验（RCT）的数据来证明新药和生物制品的安全性和有效性。
该指南草案是 FDA 根据《21 世纪医药法案》的授权发布的一系列有关真实世界证据（RWE）监管考量的一部分。
外部对照组可以是较早时间接受治疗或未经治疗的一组人（历史对照），也可以是同一时间段内（并行对照）但在另一个环境中接受过或未接受过治疗的一组人，对于从随机试验中收集数据不可行或不合乎道德的罕见病治疗研究特别有用。
该指南阐述了研究药物有效性和安全性的外部对照试验的设计和分析的考虑因素，包括讨论潜在偏倚对试验结果有效性的威胁。尽管在外部对照试验中，不同来源的数据可以作为对照组，但指南重点关注来自其它临床试验或真实世界数据（RWD）来源的患者水平数据的使用，例如患者登记和电子健康记录（EHR）以及医疗索赔。指南还描述了与 FDA 沟通以及确保 FDA 获取外部对照试验数据的相关考虑因素。
由于外部对照试验不涉及将研究人群随机分配到正在比较的治疗中，根据指南草案，“治疗组和对照组人群在可能影响被测结果的已知因素方面应尽可能相似。”这些因素包括人口统计学因素、合并症、疾病属性（例如严重程度和症状）、病程、伴随疗法和收集的临床观察结果。
在选择使用外部对照组作为比较进行临床试验之前，“申办人和研究者应考虑这种试验设计能够区分药物疗效与其它影响目标结果的其它因素的可能性，并满足监管要求。”
指南指出，申办人应具体说明他们将如何衡量和分析有关“重要”混杂因素和偏倚来源的数据。“尽管无法在外部对照试验中消除未测量的混杂因素、缺乏盲法和其它偏倚来源，但对混杂和偏倚程度的评估，以及减少此类偏倚影响的分析方法，对于开展外部对照试验至关重要。”
指南还指出，外部对照试验设计的适用性需要逐案评估，考虑的问题应包括疾病的异质性（例如，临床表现、严重程度和预后），关于所研究药品的初步证据，确定感兴趣的临床试验结局的方法，以及试验的目标是显示优效性还是非劣效性。
申办人应尽早咨询 FDA，以确定进行外部对照试验而不是 RCT 是否合理。申办人还应说明所提议的研究设计合适的原因，列出外部控制组并解释其适合使用的原因，并且提交提议的统计分析。
