产品注册临床试验中的一些现实考虑
产品的注册临床试验是注册体外诊断产品的终极大考，通常是整个产品开发过程中耗时最多，耗费资金最多的环节。与产品的临床前研究存在着同样的风险是，注册临床试验的有效性需要在事后由药监局审评员评判，但其研究设计，在一般情况下却没有一个机制获得事前的官方认可、确认。
对比较成熟的Me too 产品，药监局可能已经发布了针对性的“审评指导原则”，给出了明确的要求，这个矛盾并不严重。但对创新性比较强的 First in class产品，这个问题就令人焦虑了。仅仅按照自身对《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的理解设计临床试验，一旦与未来审评员，或审评专家组中任何成员的认知相左，麻烦可就大了。在事前与监管机构的咨询、沟通，在官方层面与私下层面都可以有，但咨询结论的性质属于咨询专家的个人见解，无法保证与将来评审员或审评专家组的观点、态度一致，这是个潜在重大危机。
上面说“一般情况下……”。确实，一个创新度很高的产品属于不一般情况。现在有《创新医疗器械特别审查程序》这条路可以走。产品获得创新资质有三个条件：
1.申请人需在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。
2.产品主要工作原理或作用机理为国内首创，技术上处于国际领先水平且性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，并且具有显著的临床应用价值。
3. 申请人应该已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。
产品获得了创新资质之后，药监局会组织专家委员会来为产品讨论、确定出一个具有官方效力的注册临床试验方案，最终的产品审批就以这个方案的执行情况为准。
产品的注册临床试验，那是专门的一项学问、一个专业，是各种法规要求、约定俗成一大堆的事情，必须由专门部门的专业选手来操作。这里仅仅浅谈老败个人感触较深，需要尽早筹划，小心应对的几点。
1、伦理问题
随着社会的文明进步，临床研究的伦理要求越来越高。参与临床试验的患者，不论试验组还是对照组，在临床疗效方面最少要达到当前临床常规水平，不可承受没有临床收益的风险或损害，这是硬性的伦理要求。
在经济利益方面，则所有参与患者必须比临床常规获益，这些倒是不难理解与实施。需要注意的是，医院伦理审查的流程当前各不相同。
临床试验方案多数都需要过“大伦理”，由医院级别，成员构成广泛（律师，附近居民代表）的伦理委员会上会审查。这个审批会一般最多每个月开一回，两个月才开一回的也不是没有。所以，一旦资料准备不及时，错过会期，或被驳回修改，时间耽误都会以月计，很是令人捉急。
2、患者与样本易获性
患者与样本易获性与产品的预期应用人群相关，在产品筹划的初期就需要考虑。三类体外诊断试剂临床试验常规需要的患者数目是至少1000，一般而言，其中阴、阳性样本应该各占 500。
但如果目标人群中阳性患者的先验概率很低，阳性样本到底要收到多少才算合格？这是个影响临床试验资金投入多少、产品获批时间拖延多久的关键问题。这个问题必须与监管方沟通、得到监管的认可才能决定。
如果阳性样本比较罕见、收取非常困难。审评员可能会降低要求，给你规定一个较小的数字，达标即可。也可能给你附带条件审批，也就是达成一个较小的数字就可以给你批证，但同时留下“作业”，在注册证的重审周期（5年）之内，在产品的临床应用中补充收集足够的样本数量，再去审查。
体外诊断试剂的注册临床试验，可以是观察性研究，即，待评估产品的检测结果并不影响临床干预，而只是将结果与金标准对比试剂的检测结果作比较。
也可以是干预性研究，即按照待评估产品的检测结果对患者施加治疗干预，以疗效评估检测产品的临床效能。
不过，按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中的规定，即使是创新产品，当前没有完全对应的成熟检测可以与之作“头对头”的对比，注册临床试验以干预性研究展示新产品的临床有效性以外，还是要找一个从原理、机制到临床应用与新产品相对最近似的一个当前成熟产品进行对比。所以，在体外诊断试剂的注册临床试验中，对比试剂的采购、检测花费是少不了的。
注册临床试验过程中还会有大量的，与产品、技术相关或无关的利益分配、利益冲突问题会影响工作进度。整个研究过程涉及的科室越多，利益分配问题就越复杂，其中只要有一个科室对利益分配不满意，工作进度就会受到不良影响。这是企业的注册临床部门不得不去努力协调解决的问题。
LDT 产品研发的技术思路应该与 IVD 产品相同
体外诊断产品的研发注册，在严厉的审批监管之下，动辄几年的时间花费，百、千万的资金投入，从全社会角度来看，其优点在于，从机制上确保了上市产品的稳定、可靠、安全、有效。
但是在技术发展日新月异的今天，漫长的产品研发、审批周期很不利于新技术的探索性应用，不利于因当前临床常规无能为力，而处于“绝望”境地的患者从新技术中尽快获益。
而越是创新性强的产品，其技术标准，有效性评判标准都可能是史无前例，无所适从的状态。监管人员在责任压力之下，在审评中也只能小心翼翼，谨慎、谨慎、再谨慎。这就使新技术迟迟难以形成应用转化，迟迟无法造福于民的矛盾更为尖锐。
为了解决这个矛盾，国外已经摸索出了一条“实验室自建试剂（LDT）”制度。即，有良好技术能力，通过了一定资质监管认证的临床检验实验室可以利用最新的技术发展，自建检测技术方法，在自己内部投入临床检测应用。这样，以真实世界，有限范围内的探索性应用来逐渐摸索、印证新技术的有效性与各方面的利弊得失，即可快速解决当前的临床痛点，解决部分患者从最新技术发展中寻求希望的急需，又把创新发展过程中难以完全避免的各种风险局限在有限、可控范围之内。多年的事实证明，这是一条行之有效，利大于弊的技术管理方法。所以，国内的医疗监管机构当前也在向这个方向积极探索。
LDT体外诊断试剂的研发，没有药监局的审批监管，试剂的研发、配制不是在ISO13485，而是在 ISO15189质量体系之下实现。总体来说路径有所简化、标准的严格度有所降低，但整个产品研究、开发的方法逻辑过程与IVD产品应该是一致的。原理可行性研究、参考区间与阳性阈值的建立，各种质控方法与质控标准的研究、设立，都不能少。毕竟，对一个临床检测机构而言，无论使用LDT还是IVD检测试剂，保证检测的稳定、可靠、安全、有效性的要求是一样的。
生物标志物的寻找与发现First in class 产品
一个体外检测诊断产品，最根本的创新是目标生物标志物的创新。发现一个新的目标生物标志物，就可以建立一个First in class产品。
为某种生理/病理状态寻找新的生物标志物至少可以存在着以下两种目的：
1.当前对某种生理/病理状态的诊断（综合）手段从指导临床的效果上是令人满意的，但在现实应用中存在着显著缺陷，可能创伤性太大，可能操作太繁琐，可能价格太昂贵……。所以新生物标志物的诊断效果不必超越现有诊断手段，只需避免现有手段的应用缺陷就可以。
2.当前对某种生理/病理状态的所有诊断手段综合起来，从指导临床的效能上仍不令人满意，希望对新生物标志物的发现可以从根本上提升对临床干预的指导效能。
生物标志物，是一种生物学属性，它与某种生理/病理状态具有稳定存在的内在关联性才能成为其标志物。
我们如何得知这种关联性的存在呢？只能通过对这种生物标志物与某种生理/病理状态同时进行观测，寻找它们之间是否存在共同出现与共同消失的同步关系来确定。所以，我们只有具备了对两者同时观测的能力，才能感知它们之间关联性的存在（或不存在）。
基于这个道理，以上述第一种目的寻找新的目标生物标志物，在研究方法上是简单明确的。我们只需以现有诊断（综合）手段挑选所需阴、阳性样本，然后利用这些样本，建立、改进对假说目标生物标志物的检测技术。如果假说是正确的，即目标生物标志物与这种生理/病理状态确实具有稳定存在的内在关联性，当检测技术改进得足够好时，我们就可以把这种关联性鉴定出来，以前述产品研究与开发的方法建立新的诊断产品。这个新产品并不比此前的诊断手段在指导临床的效能上更高，但新的目标生物标志物检测诊断应该可以达到减小创伤性，简化操作，降低价格，等等优益应用目标。
以上述第二种目的寻找新的目标生物标志物时难度要大许多。此时，我们认为现有观测手段对这种生理/病理状态的感知能力不足。如果我们沿用常规方法，从“不足”的现有手段所得到的观测结果去关联新生物标志物的观测结果。这样得到的关联关系，其效度就不会超过这个“现有观测手段”，这就达不成我们寻找新的目标生物标志物的目的。此时，我们只有以患者临床转归的结局与新目标生物标志物测量结果做关联分析，来寻求比旧检测更好的关联度。而患者临床转归结局是受着多维度的已知、未知因素影响的，其中很可能存在复杂的逻辑干扰，所以这项工作注定十分艰难。
检测技术的改进提高Me better 产品
如果目标生物标志物与某种生理/病理状态的关联是明确而令人满意的，但检测手段令人不满意，这是检测技术研发人员最有发挥余地的地方。
针对明确目标生物标志物检测的技术改进，无论以前述减小创伤性，简化操作，降低价格为目标，还是以提高检测灵敏度、特异性，改进亚型细分，进而更好地指导临床干预为目标，这样的 Me better产品，从研发到监管，到临床应用推广都是矛盾纠结最少的，值得企业重视。
体外诊断产品商业成功的关键要素
体外诊断试剂是一种特殊的商品，它的商业成功由多维度决定。
首先是科学性，这是一种体外诊断试剂合理、合法存在的伦理道德基础。唯其有科学性，它才能给患者带来临床受益，才不是骗子。体外诊断试剂产品的研制开发必须从科学性入手，从生物学原理到技术方法的建立，关键技术参数的选择，目标人群的选择与临床应用方式，获益人群的评估都必须以严谨的科学态度、科学方法去进行，才能保证这个科学性。
有了科学性，就有了产品利大于弊的基础。作为一种商品，就可以满足客户需求。而体外诊断试剂这样一种特殊的商品，需要从中获取利益的客户不止一个，按重要性排序，应该是患者、医生、检测实验操作者（实验员）。
患者必须成为获益的首要考虑，这也是一切医疗行的基本伦理原则。
患者获益最大化之后，才是其它一切利弊的考虑。
排在第二位需要获益的客户是医生，他们的利益本质上是与患者同一的，帮助它们解决难题也就是帮助患者。但与患者不同的是，它们需要承担医疗责任，检测产品使患者获益是由它们根据检测结果所作的干预决策而实现的。
实验员们是检测试剂的使用者，是产品的直接用户。产品的易用性、可靠性与它们的工作量、错误率直接相关，影响着检测质量，也关乎患者的利益。
在这个“感受为王”的时代，一个产品要想获得商业成功，客户体验是个必须重视的命题。虽然体外诊断产品最重要的受益者必须是患者，但对其应用感官体验最强的却是医生，使用或不使用这个产品的决定权也在医生。从样本获取、检测周期，到结果报告形式，临床意义解读，整个产品系统必须使临床医生感觉便利、顺畅、有助于他跟患者之间的沟通交流，帮助他消除患者的疑虑,而不能复杂、晦涩，引发患者质疑，给医生带来的麻烦比帮助还多。所以，体外诊断产品在用户感受体验方面，首要考虑的应该是医生，其次才是患者和实验员。
接下来是产品的成本、价格、利润这些一切商品都必须关注的问题。然后，是虽然放在最后提及，但从最开始就应该考虑，全过程丝毫不可忽视的，监管法规，行政许可，这是产品成为合法商品的基本基础。
创新体外诊断试剂产品发展中各要素的互动关系
从显微镜的发明开始，体外诊断技术、产品的发展就是一项由技术进步推动，临床应用引领，二者交互促进的过程。
新技术的产生，改进、拓展了人们对生物学现象观测、测量的能力，这些新的观测与测量结果可以更好地反映、预示疾病的发展与转归，帮助临床选择最佳干预手段。而临床医疗中的各种难点、痛点又引导着检测技术的改进、提高，进而发现新的、更有效的生物标志物。
这个循环发展的主要参与者为临床医学专家（KOL），产品研发、生产企业，还有行政监管部门。最后，在临床医学专家们形成的专家共识、诊疗规范，与企业市场推广运作的共同作用下，由广大临床医生实现产品的大规模应用，即，商业成功。
体外诊断创新产品要想获得商业成功，各要素之间需要形成一个良好的互动关系。这个关系总结如下图。
首先，新生物标志物的发现（可以形成First in class 产品）与现有生物标志物的检测、应用改进（可以形成Me better产品），都需要通过临床研究才可以实现。其实施主体只能是临床医学专家。
体外诊断试剂研发生产企业在这个过程中可以做的是实验方法学的建立和改进，提供检测技术、检测产品、检测服务。而企业要想做到这些，完成本文前述的产品研发过程，只能依赖于临床提供的生物样本与这些样本的背景临床信息。同时，企业还应与临床医学专家密切沟通，了解临床应用痛点，听取它们的意见和建议，才能建立对临床具有切实帮助作用的产品。
在临床科研过程中，临床专家也逐渐形成了对新的生物标志物，或现有生物标志物的改进检测，在临床应用中新的认知和理念。当这些新的认知和理念随着多中心、多维度、较长时间的临床研究，成熟到一定程度后，临床医学专家们就会将这些新的理念上升为专家共识与诊疗规范，以教育、指导广大医生们应用新的检测技术使更多患者受益。
与此同时，临床专家们还在企业配合下完成了产品的注册临床试验，将试验结果报告提交行政监管部门，与企业提交的临床前研究资料一起，接受监管审批。然后，在监管部门的持续监督下实现产品的稳定生产。至此，创新技术的临床转化与产品转化已经万事具备，只需企业的市场销售部门努力推广，实现产品的良好销售即可。
在上述互动过程中，有两个很容易成为瓶颈问题的关键要点需要产品研发总监与企业最高领导者高度重视。
首先是，临床医学专家们从多个个案研究结果到形成专家共识必然是个漫长、艰难的过程。一个企业的产品发展策略，必须要对此有所考虑。具体而言，寻找新的生物标志物，建立First in class产品固然是最高水平的创新，但彻底崭新的东西在初期必然会经历一个遭到广泛质疑的时期。即使有几个临床医学专家先知先觉，获得他们的力挺、支持，毕竟还是需要比较充分的循证医学证据之后才会获得普遍的行业认同。
循证医学概念出现近30年以来，“有效”的标准越来越高，多中心、大样本、随机对照、Meta分析已成为高等级医学证据的必须，而这些都需要经年累月的临床科研工作才可能获得。即使出现这些研究证据，莫衷一是的争论经常还会持续很久。因此，企业投入新的生物标志物、 First in class产品的研发，必须要做好“打持久战”的心理与资金准备。
以新的生物标志物去申请产品注册，也把监管审批人员推向一个颇有压力的境地：
这个产品的研发过程是否合理？
产品是否确实有效、稳定、是否可以使患者获益？
这些问题的评判标准与评判依据如何设置？
在没有先例可寻的情况下，他们面对这些难题只能采取最保守的态度，从各个角度去质疑，要求各种额外的研究证据，审批过程必然非常漫长、艰难。
另外，还有一个现实问题是：
对这个新生物标志物检测的技术门槛有多高？
咱们是否可以设置充分有效的知识产权壁垒？
如果检测技术难度不高，咱们又没有知识产权壁垒，或者别人可以绕过咱们的知识产权壁垒，那咱们与临床专家合作多年，辛苦收集研究数据，使这个新的生物标志物获得行业公认之后，却很可能被其它企业轻松产品化而获利。这种“替人做嫁衣裳”的事情，企业肯定是不愿意做的。
从实用主义角度， Me better产品或许是技术型体外诊断企业更好的研发目标。一个已经获得公认的生物标志物，但检测技术尚不理想，这正是研发技术人员可以有所作为的地方。此时，研发结果的优劣评判就是一个与既有检测相比较的纯技术问题，而不太涉及临床生理/病理等生物学层面的观念、认知。这样的检测改进，从临床医学专家到普通临床医生、行政监管人员都不会遇到很大的认知挑战，产品比较容易获得水到渠成的认可。
在研发过程中，咱们一旦率先找到特殊技术路径、窍门，如果可以设置专利壁垒固然好，即使无法形成专利壁垒，也可以用技术保密的方式维持技术门槛。毕竟这个“检测技术尚不理想” 能够存在到今天，必然有其内在技术难点没那么容易解决，别人跟进也得在咱们后面花一番功夫。
第二个问题是，无论是First in class还是 Me better产品，甚至Me too产品也不例外，产品开发中都需要良好、足量的临床样本，这些样本必须有充分、清晰的临床背景信息，各分组、亚型数目足够。否则，本事再大的研发人员，没有适当、足量的样本，也是“巧妇难为无米之炊”。
研发所需样本来源的限制，是体外诊断试剂行业形成所谓“赛道”差异的内在原因之一。临床样本只能来源于临床医学专家，不同细分专业的临床医学专家掌握着不同的生物样本。一个体外诊断产品企业，欲想从事一种临床专业的产品研发，从产品开发阶段就必须要与相应专业的临床专家合作才能获得所需的临床样本。那么，可以与哪些专业的临床医学专家建立良好的互信、合作、互助关系，就决定了这家企业可以在哪条“赛道”上发展。并且，产品研发成功后，还需要这些临床医学专家成为客户才能把产品卖出去，其中所需的互信合作关系不是朝夕之间可以建立起来的。所以，改换“赛道”是一家企业需要小心筹划，谨慎决策，长期实施、投入，但短期内难以获得很好回报的事情。
