引言

医疗器械的安全性和有效性直接关系到人民群众的生命健康，国家高度重视医疗器械的质量安全和创新发展。医疗器械临床试验，是指在符合条件的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械（含体外诊断试剂）在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认的过程[1]。医疗器械临床试验是产品研发的关键环节，通过临床试验获得有效数据是评估医疗器械是否安全有效的重要方式之一。因此，试验数据的质量也关系到医疗器械是否能最终获批上市。2021年（截至9月），国家药品监督管理局相继出台了一系列医疗器械临床试验相关的规章制度及修订文件，包括《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范（征求意见稿）》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》《医疗器械临床评价技术指导原则》等，由此可见国家对于医疗器械临床试验规范化管理的力度[2-6]。下面主要对我院医疗器械临床试验机构层面质控发现的问题进行总结，从临床试验参与各方的角度分析原因，结合我院的现状提出改进措施。

01  资料与方法

我院2016—2021年承接的49项医疗器械临床试验涉及的项目包括：Ⅲ类器械44项、Ⅱ类器械2项、体外诊断试剂3项，涉及医疗器械种类包括：脊柱融合系统、负压引流系统、冠状动脉支架、颅脑引流套装、注射用交联透明质酸钠凝胶、鼻腔黏膜修复凝胶、人工牙种植体系统、外科补片、激光手术系统、冲击波治疗仪、球囊扩张导管、超声刀系统、取栓装置、人造血管、微波治疗机、修复生物膜、左心耳封堵器系统、电子腹腔镜、腔静脉滤器、髂静脉支架、血栓抽吸导管系统、空心纤维透析器等多种类型医疗器械，入组病例数1 435例。按照《医疗器械临床试验现场检查要点》（2016年第98号）[7]以及《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》（药监综械注〔2018〕45号）[8]进行自查，机构质控员通过核对源文件与病例报告表（case report form, CRF）中的数据信息一致性、原始资料的完整性、知情同意书的签署、医疗器械管理和使用的文件记录、合并用药记录、不良事件的记录和判定，以及通过查阅医院信息系统溯源受试者在我院的门诊及住院就诊信息等检查内容，共计发现问题321个。涉及问题包括：原始数据不完整、原始记录与病例报告表数据或原始记录之间数据不一致、不良事件判断依据不充分、医疗器械管理记录不完整、方案偏离未进行上报、数据溯源问题、研究人员资质授权问题、知情同意书签署不规范、试验期间开具违禁药品、合并用药漏记、严重不良事件（serious adverse events, SAE）漏报、随机问题等。现通过回顾性分析的方法，回顾性总结分析医疗器械质控过程发现的问题，并通过案例分析的方法举例说明。

02  存在的问题

按照问题种类进行分类，如图1所示，我机构在试验过程发生问题比例最高的依次为不良事件的判定（32.71%）、临床试验数据不一致（25.23%）、原始数据记录不完整（10.59%）、合并用药漏记（9.03%）、医疗器械管理（8.41%）等。

2.1 不良事件的判定和记录问题

《医疗器械临床试验质量管理规范》中规定，不良事件（adverse event, AE）是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关[6]。在质控中我们发现，研究者在临床试验过程中对不良事件的判断概念不清晰，部分研究者认为只有与医疗器械相关的受试者损害才判断为不良事件，很多术后的并发症研究者均未进行判定；同时，仍有少数研究者对试验期间异常的实验室检查结果未进行判定或判定的依据不充分，例如：异常试验检查结果判断为“异常有临床意义”，未判断为不良事件，也未记录是否为并发症或病史，异常试验检查结果研究判定标准前后不一致等问题。

2.2 试验数据不一致问题

质控过程中发生数据不一致问题主要为病例报告表（CRF）与原始病历数据不一致；原始记录之间不一致，包括医疗记录与其他试验过程源文件不一致等，例如病程记录中知情同意书（informed consent form, ICF）签署时间与实际ICF签署时间不一致；医疗器械管理记录与其他原始记录不一致等，例如器械使用登记表中型号记录与住院病程记录中器械型号不一致；分中心小结表中数据与原始数据不一致，例如不良事件信息、研究小组成员分工等与原始记录不一致。

2.3 原始数据记录不完整问题

临床试验过程原始数据记录不完整的问题主要包括方案中要求记录的入选排除条件在病历记录中未完整记录且未提供原始文件，部分标准无法核实；AE及合并用药等信息的开始及结束时间，AE的处理情况，AE与研究用药关系判断，合并用药的用法用量等信息原始病历中记录不全，CRF中的记录无法核对；检查报告单收集不全，研究者未及时打印签字；临床试验方案要求收集的医疗器械指标和部分其他数据未记录等问题。

2.4 合并用药漏记

临床试验过程中除了方案中有特殊规定以外，一般要求收集试验过程受试者使用的所有药物，用于试验结束后统计分析是否影响医疗器械安全性和有效性以及是否构成统计分析的混杂因素。质控员通过核对临床试验源文件以及溯源医院信息系统（hospital information system, HIS）包括门诊病历、住院医嘱、受试者日记卡、开药信息等记录，发现存在部分受试者在试验过程有合并用药记录，但是访视记录、CRF或电子数据采集（electric data capture, EDC）中未记录的现象。

2.5 医疗器械管理问题

在临床试验过程中，主要研究者对申办者提供的试验医疗器械和对照医疗器械有管理责任[1]。试验过程中出现医疗器械交接单或检测报告收集不完整，未将试验过程所使用的所有型号收集完整；医疗器械运输、接收、储存、分发、回收与处理等过程记录数量不一致；医疗器械使用、废弃或返还的数量与申办者提供的数量不一致；医疗器械保存条件不满足方案要求等问题。

2.6 其他问题

除了上述出现比例较大的问题外，质控中还发现临床试验实施过程存在以下问题，例如知情同意书由法定代理人签署且未记录原因；试验过程发生方案偏离未进行书面报告；CRF或EDC中临床试验数据无法在源文件中溯源；医院信息系统中溯源发现试验过程中受试者在其他科室住院研究者未记录严重不良事件（SAE）；研究执行人员未经过主要研究者授权；试验过程中受试者使用方案中有违禁的药品，研究者却未记录原因；研究人员给受试者进行随机试验时误使用其他中心的随机号等问题。

03 原因分析

对于发现的质控问题，机构在第一时间反馈给研究团队并进行督促整改，同时也对问题产生的原因进行分析。临床试验是一项需要多方配合完成的工作，因此造成试验过程出现问题的原因也是多方面的。一方面原因来自研究机构及研究者。临床试验研究者是试验的实施者，直接关系到临床试验的质量，在试验过程中，研究者往往因为忙于临床和科研工作而投入试验的精力较少。器械临床试验与药物临床试验不同之处还在于对研究者的要求更高，术者的经验、手术操作和专业能力直接影响器械的有效性和安全性评价。研究者对于临床试验法规学习欠缺，想当然地用临床工作的标准来开展临床试验，不重视试验方案的要求。临床试验机构的管理制度也相对不完善，医疗器械临床试验管理使用药物临床试验管理体系，未针对器械的特殊性进行区别管理。同时，临床试验协调员（clinical research coordinator, CRC）作为临床试验研究团队中重要的成员，在器械临床试验中参与较晚，早期医疗器械临床试验无专职CRC或配备的CRC专业性也明显不足。例如我院医疗器械临床试验从2018年起才全面配备CRC，行业内也少有专业的医疗器械临床试验CRC。此外，在2016年之前医疗器械临床试验相关的政策法规相对于药物比较欠缺，医疗器械种类繁多、结构复杂，行业发展快，国家出台的相关的政策指南未能满足行业需求。另一方面原因来自申办者或合作研究组织（contract research organization, CRO）公司。申办者是医疗器械临床试验的发起、管理的机构，是临床试验质量的第一责任人。法规中明确规定，申办者应当对医疗器械临床试验的真实性、合规性负责，同时要求建立完善的临床试验质量管理体系，以保证临床试验质量[1]。随着创新医疗器械的不断出现，临床试验的组织管理难度增加，对于申办者有较大的挑战。早期医疗器械研发行业发展较药品研发投入小，经验少，方案设计有缺陷或可操作性不强；申办者在建立规范的质量管理体系方面有所欠缺，未建立体系或体系形同虚设；另外，申办者法规意识不强，委派监查员履职不到位，也是医疗器械临床试验领域比较普遍的现象。综上所述，医疗器械临床试验质量问题的发生是由多方认识不到位，履职不充分等原因造成的。

04 改进措施

针对医疗器械临床试验质控过程发现的问题，机构展开深入的分析，提出了以下举措。

（1）建立研究者持续培训机制。根据国家近几年出台的法规建立专门的医疗器械临床试验管理体系文件并对研究者进行培训，特别是医疗器械临床试验实际操作的关键环节，包括知情同意书的签署事宜；筛选入组以及随访期完整的数据记录；原始记录与CRF的一致性；安全事件以及合并用药的完整记录；医疗器械接收、保存、发放、回收的全过程管理和记录等方面；同时建立针对医疗器械临床试验的质量管理体系，梳理其质量保证的关键环节和质控的要点。

（2）研究者是临床试验的实施者，其专业水平和责任心直接决定临床试验质量。机构选择有能力、有精力、有意愿投入临床研究工作的研究者参与到试验中，保证研究者的参与度和方案的依从性，保障受试者的权益和安全。研究者还应特别关注试验期间的安全事件，采取及时的临床判断和妥善的处理，同时书面记录和报告；如实及时地记录试验数据，保证真实、完整和准确。建立研究者的奖惩机制，对于项目出现重大质量问题的研究者提出警告，严重者取消其承担临床试验的资格。定期对临床试验项目质控问题进行通报，让全院参与者引以为戒。

（3）机构在选择临床试验项目时也应重点关注申办者的专业能力和经验，包括有相关医疗器械的研发和生产资质；申办方在制订临床试验方案时要充分与涉及临床相关领域的临床专家以及统计学专家沟通交流，共同制订出科学合理且操作性强的临床试验方案，开展临床试验应具有科学的依据和充分的前期资料[8]；申办者有健全的培训体系，保证试验操作者对新医疗器械的操作熟练性，保障受试者权益和试验治疗评价；申办者在医疗器械领域具有一定的影响力；有健全的临床试验质量管理体系涵盖临床试验全过程；申办者应当承担医疗器械临床试验监查责任，建立基于风险的监查模式，制订监查标准操作规程，并选择符合要求的监查员履行监查职责；需要配备专职的CRC协助研究者开展临床试验工作等。

05 结语

医疗器械关系到人民群众身体健康和生命安全，临床试验是检验器械有效性和安全性的重要关卡。国家临床试验监管部门将临床试验数据现场检查结果分为“存在真实性问题”“存在合规性问题”“符合要求”三类，本研究涉及的我院临床试验质控问题可能没有涵盖医疗器械临床试验所有问题，但是随着临床试验机构备案制的实施，希望以上内容能为大量新增机构提供借鉴[9]。此外，国家药品监督管理局也开展了包括临床试验数据核查等在内的一系列监督检查工作，保证临床试验项目质量[10-11]。国家定期的通报和分析也为临床试验机构在质量管理方面敲响警钟。临床试验是多方参与的一项工作，临床试验的实施方和管理方应明确各自职责，共同提高临床试验项目质量。随着国家日益严格的监管和不断完善的法规制度，研究者团队和机构专职人员的投入以及申办者责任意识的不断增强，医疗器械临床试验会越来越规范。我国作为国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulatory Forum, IMDRF）的成员国，医疗器械临床试验数据将用于更多国际注册，不断提高临床试验数据质量是长期的追求目标。医疗机构和器械申办者要抓住国家鼓励医疗器械创新研发的大好契机，聚焦“卡脖子”问题，各方共同努力，提升我国医疗器械的研发水平。

高值耗材的使用成本在执行收费后实时扣除，并以“预出库”方式记录，月底结算时再以采购中心提交的高值耗材“出库”数据及患者住院号为单元进行“勾销”，避免医用耗材的管理特性，即高值耗材临床使用中的随机性，临床执行收费项目的准确性，用后结算模式供货商开票时间的滞后性，患者出院结算时间的不确定性，成本核算周期前置/后置等问题，从而导致医用耗材成本核算中的跨周期、成本核算的不精确等问题发生。待试点实施成功后，配合医疗器械唯一标识UDI系统全面推广，技术上可以保证一般医用耗材的收费准确性，将向全场景、全品类的医用耗材推广，且随着医疗器械唯一标识（UDI）最小销售单元定义逐步明确[3]，可实现全面的医用耗材精细化成本核算管理。