通过了解潜在的材料变化，可以了解和减轻对患者安全的影响。
在可溶出物和可析出物 (E&L) 领域，几乎可以肯定的一件事是容器封闭系统中使用的材料将会发生变化。管理这些变化是药品生产商的责任。
变化可以是外部的，供应商变更生产、信息或部件的可用性；也可以是内部的，药品生产商更改经过验证的生产过程或部件的使用。外部变更可能会有所不同，从在生产容忍度范围内的小的生产变化，例如对时间、温度等的过程中变更，到较大的生产变更，例如站点变更。也可能会发生更大或更显著的外部变更，例如材料配方的变化（如添加剂的变化）或停止生产特定材料。内部变更可能包括改变与一次性容器的接触时间或增加第二个材料部件供应商。这些内部或外部变更并不是一个详尽的列表，而是给出了可能发生的潜在变更的例子。
理解变更
在“行业指南：对已批准 NDA 或 ANDA 的更改”中，FDA详细说明了对新药申请持有人和简化新药申请持有人的建议，特别是针对特定生物技术和特定合成生物制品以外的药物的批准后变更。本指南为批准后的变更提供了建议：
成分和组成
生产站点
生产工艺
规格
容器封闭系统
标签
杂项变更
相关变更
根据本指南，这些更改可能需要根据美国联邦食品、药品和化妆品法案第506A 节和联邦法规 (CFR) Title 21 s.314.70 (21 CFR 314.70) 进行批准后变更。
这些文件概述了变更的类别（从小到大）以及处理这些不同变更级别的监管要求。
根据 FDA 的指南，微小的变更“对药品的特性、强度、质量、纯度或效力产生不利影响的可能性很小，因为这些因素可能与药品的安全性或有效性有关”。
在 CFR Title 21中，FDA 指示申请人必须在下一份年度报告中描述微小的变更。
在 FDA 的指南中，适度的变更“对药品的特性、强度、质量、纯度或效力产生适度的潜在不利影响，因为这些因素可能与药品的安全性或有效性有关”。
通常，这些变更要求药品生产商提交一份名为“30天内生效的变更”(CBE-30) 的补充材料。补充材料将包括描述变更影响的信息。药品生产商必须在提交 CBE-30 后 30 天后实施变更，如果FDA 要求提供更多信息以支持变更，则不得实施变更。
最后，FDA 指出，重大变更“有可能对药品的特性、强度、质量、纯度或效力产生不利影响，因为这些因素可能与药品的安全性或有效性有关”。
这些变更要求药品生产商提交事先批准补充文件(PAS)。药品生产商必须等待 FDA 批准 PAS 才能实施变更。
历史性材料变更
材料变化会对产品质量和患者产生影响。有几个众所周知的例子。引用最多的例子是在1998-2002 年期间，接受皮下注射 EPREX (epoetinum alfa) 的患者中抗体阳性纯红细胞再生障碍的发生率有所增加。当时，同时发生了两个变更。首先，将药品配方更改为包含聚山梨醇酯80；其次，将有涂层的瓶塞替换为未涂层的瓶塞。在新产品的可析出物分析中观察到其它化合物。然而，仅当产品同时含有聚山梨醇酯80 并使用未涂层的瓶塞时，才观察到这些可析出化合物，但当两者单独使用时，未观察到这些新的可析出物质。
在 E&L 测试的早期，在进行适当的变更管理之前，首先在进行测试并发现新的可溶出物特性（或更糟的是，观察到可析出物）时才知道材料成分的变化。由于可析出物的形成通常需要时间，因此这一观察结果表明，可能在几个月前发生了变化。第一次E&L 观察还早于 2006 年产品质量研究所关于口服吸入和鼻用药品中可溶出物和可析出物的安全阈值和最佳实践的开创性文件。该文件为随后几年的E&L 测试奠定了基础。尽管这只是一个建议，但它是在FDA 和加拿大卫生部的参与下编写的。
吸入气雾剂和喷雾剂
吸入气雾剂和喷雾剂被认为具有最高的包装成分-剂型相互作用的可能性，并且基于给药途径的关注程度最高。因此，大多数关于监管要求的早期工作都集中在吸入和鼻用药物产品上也就不足为奇了。国际制药气雾剂监管与科学联盟等团体发起并建立了供应链互动和理解。该小组的初步工作发表在2011 年的论文“口服吸入和鼻用药物产品 (OINDP) 所用材料的推荐基线要求”中，随后在 2017 年提供了更新。
也不一定是直接的容器封闭系统会导致患者安全和产品质量出现问题。大约在2010 年左右，发生过由于存放产品盒的木托盘导致产品召回的事件。用于处理托盘的杀菌剂发生了降解，其中一种降解物 - 2,4,6-三溴苯甲醚(TBA) 迁移到产品中并污染了产品。TBA 具有非常低的气味阈值，这意味着非常少量会导致令人不快的霉味。由于这个问题，在2010 年的六个月内总共召回了 5500 万瓶泰诺（Tylenol）。这一事件导致多家制药公司停止使用木托盘运输产品。
一次性系统
材料变更可能会对使用一次性系统生产的生物药产生更大的影响。少量可析出物可能会影响特定的生物制品。其确切机制尚不清楚。引用最多的例子是Amgen的一篇研究文章“一次性生物工艺容器中对细胞生长有害的可析出化合物的鉴定”。研究人员发现，痕量的常见抗氧化剂Irgafos 168 的分解产物对细胞生长有害。由于典型的毒理学问题，这种抗氧化剂的水平远低于典型的筛选水平。
生物药
此外，众所周知，生物药/肽与 E&L 发生反应的风险很大。最大的风险与共价键的形成有关，有几个众所周知的例子。一个例子包括卤化丁基橡胶中常见的析出物的反应。这种可析出的C13 卤代脂肪族化合物可以与蛋白质发生SN2 反应，形成一种新的化学物质。
丙烯酸可用作注射器中的粘合胶水，已知其可通过赖氨酸侧链或通过迈克尔加成反应通过组氨酸修饰肽。据报道，对于一系列不同的蛋白质，修饰水平为0.2 - 5%。
还可能会发生其它反应，例如丁基化羟基甲苯分解产物的席夫碱反应和酰化反应。当材料经过灭菌时经常观察到，这会导致添加剂（例如抗氧化剂）降解并形成潜在的反应产物。值得一提的是，如果不存在这些抗氧化剂，聚合物会非常迅速地降解，并且容器密封件将不再可用。因此，与使用小分子或医疗器械的材料相比，生物药所用材料的任何变化都可能对患者安全产生更显著的影响（无论是因为安全性还是有效性）。进一步的工作正在进行中，以帮助确定常见可析出物的潜在问题。
未来
总而言之，这导致了解容器封闭系统和生物药/肽生产系统中使用的材料以避免潜在问题的重要性，而不是事后解决问题。拥有有关用于生物药/肽的材料的适当数据有助于降低与可析出物相互作用的风险。适当的数据包括从在适当的溶出条件下，以足够灵敏度对灭菌/处理过的材料进行的研究中获得的可溶出物数据（其中可溶出物可以与可析出物相关联）。
未来该何去何从？正如文章开头所提到的，变化是不可避免的，但也有一些潜在的新变化即将到来，包括推动使用更环保的材料和减少一次性塑料。添加剂包是否会改变，以允许聚合物解聚回到起始单体，以便它们可以潜在地用作原始材料而不是回收？正是通过了解变化的可能性和影响，才能理解和减轻潜在的患者安全挑战。
原文：A. Feilden, “Material Management and the Impact on Extractables and Leachables," BioPharm International 35 (7) 41–43 (2022).
