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药物溶出基础知识

嘉峪检测网 2023-05-22 08:33

思考：

什么是溶出？

为什么要做溶出？

怎么做溶出？

如何制定溶出标准？

什么是溶出对比？为啥做溶出对比？怎样做溶出对比？如何对比？

对于口服固体制剂，进入胃肠道后，药物首先从制剂中释放出来，然后经人体的吸收（Absorption）、分布(Distribution)、代谢(Metabolize)、排泄(Excretion)。药物从制剂中释放出来就叫溶出，这是体内溶出。在体外模拟体内环境进行的溶出就叫体外溶出。平时说的“溶出”大都是指体外溶出。

溶出的作用：

通过体外溶出实验来预测体内行为，增大生物等效性实验成功的概率。

保证药品批内、批间质量一致性。

指导处方、工艺的开发

药品发生变更后用以评价药品的质量

生物药剂学分类（BCS）

第一类药物：高溶解性高渗透性

第二类药物：低溶解性高渗透性

第三类药物：高溶解性低渗透性

第四类药物：低溶解性低渗透性

高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0-8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。

高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。

对于第一类药物，如果其溶出在15min内可以达到85%以上，那么可以申请BE减免。如左氧氟沙星片。胃排空的速度一般在15-20min，如果溶出比它还快，那么保证了生物利用度不受胃排空的影响。

对于第二类药物，需要考虑如何增溶，比如说微粉化、固体分散体、表面活性剂等。

对于第三类药物，应考虑如何增加其渗透性。

对于第四类药物，不适合做成口服制剂。

在研发阶段，溶出方法的开发与选择非常重要。如何获得一个好的溶出方法？

如果产品已经收载到药典，那么方法可以参照药典方法，或改进药典方法，但是后者做方法验证的时候需要做两遍，一遍是药典的，一遍是改进的，然后进行对比。

如果药典上面还没有，看FDA是否有推荐方法，或者去reviews的临床信息里面找，或者专利中也可能有。

上述两种方法一般都是放行检测方法，并不一定适合研发，有可能需要进一步摸索。

如果上述两种方法不存在，那么就要自己摸索了。这时一般需要做4条曲线。

首先考察原料药的溶解性及溶液稳定性，寻找符合漏槽条件的溶出介质及pH。

桨法还是篮法的选择，对于桨法是否加沉降篮。

转速的选择，50rpm、75rpm还是100rpm，还见过60rpm的。

表面活性剂是否需要？需要的种类？如果需要，需要多少？

溶出介质的体积的选择

时间点如何选取？

例一，制剂的规格为100mg，API在pH1.2的条件下稳定，且溶解度有0.001g/ml，那么制剂中API全部溶解需要100ml的溶液，那么要想符合漏槽条件，溶出介质至少需要300ml。所以对于一般的900ml的溶出杯毫无压力。

例二，如果药物在体内达峰时间在1h左右，那么释放基本在胃部及十二指肠部。所以应选择酸性条件做溶出。

例三，酸性条件下，API降解，考虑降解后产物能否被检测，HPLC还是紫外。如果可以检测，那么不影响溶出结果，如果不能检测，应考虑其与对照制剂的降解程度是否相同，或者说明一下由于情况复杂，无法对比，故酸性条件下的溶出取消。

如果转速在50转的时候，溶出的批间差异比较大，当然含量是好的，那么可以考虑增大转速试一试。

对于难溶性药物，如果不加表面活性剂几乎不溶或是略溶，那么可否在不加表面活性剂的情况下，直接对比曲线，使其f2大于50？

根据ICH Q6，对于普通口服固体制剂，一般都要求溶出检测，当然比如说BCS I类药物，有时可通过崩解测试代替溶出测试。

根据USP<711>DISSOLUTION，可知

Q代表个论中的标示量，如15min不低于85%，这里面的85%就是Q

速释制剂

阶段	片数	接受标准
S1	6	每个点都不小于Q+5%
S2	6	12片的平均值不小于Q，没有小于Q-15%
S3	12	24片的平均值不小于Q，小于Q-15%的不超过2片，不得有小于Q-25%

速释制剂-pooled sample

阶段	片数	接受标准
S1	6	每个点都不小于Q+10%
S2	6	12片的平均值不小于Q+5%
S3	12	24片的平均值不小于Q

缓释制剂

阶段	片数	接受标准
L1	6	每个单点都在相应的范围内，最后一个单点应不小于相应的量
L2	6	12片的平均值都在相应的范围内，最后一个点平均值应不小于相应的量；单点没有超出范围（上下限）10%的，最后一个单点不应小于相应的量的10%
L3	12	24片的平均值都在相应的范围内，最后一个点的平均值应不小于相应的量；超出范围（上下限）10%的单点不超过两个，最后一个单点小于相应量的10%的不超过两个；单点没有超出范围（上下限）20%的，最后一个单点不应小于相应的量的20%

举例，缓释制剂E

时间	1h	2h	4h	8h
标准	NMT 15%	20-30%	45-60%	NLT85%
1.	7.0	25.0	50.0	90.0
2.	8.0	24.0	49.0	95.0
3.	9.0	25.0	50.0	84.0
4.	10.0	26.0	48.0	91.0
5.	9.0	25.0	52.0	89.0
6.	8.0	24.0	51.0	96.0

7.	7.0	25.0	50.0	90.0
8.	8.0	24.0	49.0	95.0
9.	9.0	25.0	50.0	88.0
10.	10.0	26.0	48.0	91.0
11.	9.0	25.0	52.0	89.0
12.	8.0	24.0	51.0	96.0
平均值	8.5	24.8	50.0	91.2

单点超出上下限20%的，直接不合格。

单点超出上下限10%-20%之间的，如果超过2片，直接不合格，如果小于2片，直接进入L3。

只有单点超出范围在小于10%的时候，才能进入L2阶段。

肠溶制剂-酸介质

阶段	片数	接受标准
A1	6	单片溶出不能超过10%
A2	6	12片溶出平均值不超过10%，单片不能超过25%
A3	12	24片溶出平均值不超过10%，单片不能超过25%

肠溶制剂-碱介质

阶段	片数	接受标准
B1	6	单片溶出不少于Q+5%
B2	6	12片溶出平均值不小于Q，单片不小于Q-15%
B3	12	24片溶出平均值不小于Q，小于Q-15的不多于2片，没有小于Q-25%的

如果药典收载了该品种溶出标准，则依据药典制定标准

如果药典未收载该品种的溶出标准，但可获得其参考标准，则可依据此制定标准。

如果以上两者都没有，则可参考USP<711>DISSOLUTION中对于速释、缓释和肠溶的要求来制定标准。但此时应该做不同条件下的溶出研究，如不同介质、转速、加不加表面活性剂等等。

不论使用哪种方法，都需经过验证，如果是药典改进方法，则需进行对比验证。

对于成品放行标准和稳定性标准制定的时候有两种情况，

一、放行标准严于稳定性标准

二、放行标准与稳定性标准相同

对于第一种情况，将放行标准定的严格一点，作为内控标准，很好，但是万一哪天测试结果超出放行标准，但是还在稳定性标准范围内，自找麻烦。

对于第二种情况，实际上等于是放宽了放行标准，将放行标准放宽到稳定性标准，这样做未尝不可。

不知大家对此的看法如何？

溶出对比

溶出对比有两个目的，一是考察自研制剂和对照制剂的体外相似程度，为通过BE；二是为了BE减免，同组成等比例处方的多规格制剂，部分规格BE减免。

如果原研制剂只有一个规格，那么就考察其曲线的相似程度，越相似，通过BE的概率越大。

如果原研制剂为多规格，例如三个规格50mg，100mg，200mg，其处方组成相同，且各成分的用量成比例，200mg规格为BE规格，那么通过溶出对比，可以减免100mg和50mg两个规格的BE实验。

溶出对比时，一般要求做12片，然后对比f2，大于50%即认为相似。

例如：

处方组成相同且等比例
规格	50mg	100mg	200mg
API	50	100	200
辅料	50	100	200
总	100	200	400

溶出对比（BE规格为50mg）
自研制剂50mg	VS.	原研制剂50mg
自研制剂100mg	VS.	自研制剂50mg
自研制剂200mg	VS.	自研制剂50mg
原研制剂100mg和原研制剂200mg的溶出也要做，但此两个规格可以不用做溶出对比。

溶出对比（BE规格为200mg）
自研制剂200mg	VS.	原研制剂200mg
自研制剂100mg	VS.	自研制剂200mg
自研制剂50mg	VS.	自研制剂200mg
原研制剂100mg和原研制剂50mg的溶出也要做，但此两个规格可以不用做溶出对比。

判断曲线相似性的方法有：

非模型依赖法：f2相似因子法和多变量置信区间法。后者适用于批内溶出RSD大于15%的药品。不知有使用过此方法的没？

模型依赖法：使用一些拟合溶出曲线的数学模型，如现行模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型等。

来源：795号院

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