问题1: 二期进三期的沟通交流和PNDA沟通交流有什么显著区别？
A：按照药物研发规律，一般先是PIND沟通，然后是二期进三期的沟通，最后是PNDA沟通。大家注意到，CDE发的PNDA沟通指南和二期进三期沟通指南，是哪个在前，哪个在后。PNDA的沟通交流指南大概在2021。2022年CDE发表的是二进三的沟通交流指南意见，为什么？其实是基于国内新药研发沟通交流的一个现状。
当时我们面临的具体问题就是二期进三期时，申请人不来与CDE沟通，都是到NDA时来沟通，或者NDA都不沟通，直接就来报NDA，上市时这个问题特别突出。当时我们是基于这个需求，先撰写了PNDA的沟通交流指南，然后第二年我们又写了二期进三期沟通指南。第二，大家可能在听二期进三期的沟通指南介绍和PNDA的沟通指南介绍时，可能感觉到两个指南内容很相似，比如都有讲到起始原料，杂质谱研究，溶出度方法，稳定性方案等，但是二期进三期沟通交流指南和PNDA沟通交流指南有什么区分点吗？
还是有的，总结了一下，有大概两个方面的区分点。第一个方面：研究者和审评团队都应该认识到，二进三和NDA的研究阶段是不一样的，沟通交流的目的和研究的目的也不一样，因为二进三是做完了这些研究后，要进入关键确证性临床阶段。这个阶段周期长，患者受试者多，像有些新药可能会做到几百例上千例或者更多，所以对这部分人群风险的控制就要比申报IND阶段要多。二进三沟通的时候，一个方面会更加关注这部分人群多实验周期更长的受试者风险控制。因为只有做完了关键临床，而且从申请人角度认为临床是有效的，安全是可控的，然后风险也就可控。
IND阶段和申报上市阶段是不一样。NDA时审评更关注的针对上市申请，获批上市以后，每一个批次生产出来的质量都要和关键临床批次一致，看提供的这些证据够不够，标准怎么设立合理来保证将来上市以后的质量控制。大家看一下这两个点其实是不一样的，所以沟通交流时，审评团队对于不同阶段的沟通交流考量是不一样的。
第二个方面：二进三时，因为它还处于新药临床研究中，它还没有结束。记得一个国外的排名前十大公司做的一个合成多肽的药物，就是在三期的时候失败了。失败的原因是什么？不良反应非常严重，当时在国内做实验，临床专家反应，大量的病例退出可能有百分之几十吧，不能耐受。这个实验失败，说明新药进入三期也不是百分之百成功，也会失败，比例也挺高。所以一个研究会逐步去完善，二进三药学沟通时，一方面要保证受试者的安全性风险控制。另一方面，很多研究是先做计划，所以我们更多的是给一些建设性和方向性意见，这个时候更多讨论的是一个方案的合理性和方向性，很多具体的工作可能还没有做。到了NDA阶段，因为已经做完了关键临床实验，这个时候我们讨论的就是一些具体的，扎扎实实的重要问题，像关键起始原料的指定，质量标准的方法，标准控制的限度，讨论的是这些针对上市的一些实际问题。在二进三的申请人沟通交流的时候，提交的支持性资料，和到NDA的阶段是不太一样的。
当然国内跟国外情况还是有一些差异。通常国外的创新药研究，有一个通常的规律，就是原料药走在制剂的前面。我们在二进三沟通交流时，原料药的工作基本上都做完了，而国内可能这个规律可能不太适用。通常是原料药和制剂平行在做，所以我们在指定二进三的药学沟通和PNDA沟通的时候，关于起始原料的指定，是不是能够参考国外通行原则，当时会议讨论的时候，行业代表是比较强烈的，表示不太容易，要按照我们国内的研发实际情况出发。总之二进三的沟通和PNDA的沟通都是两个比较重要的沟通，基于研发阶段的不同，主要的研究目的不同。一个是为了做确证性的临床实验，一个是为了商业化上市，研究者和审评团队在沟通的时候，都会有一些侧重点。尽管两个技术指南要求讨论的项目是挺相似的，但是实际方向它是有差异的。
杂质相关的问题：
问题2: 关于这个致突变杂质，对于一些清除因子比较高的致突变杂质，比如说溶解性特别好的API，步骤也很长，然后能不能通过这个理论计算的方式按照ICH M7 方法4来进行控制？
A: 致突变杂质问题，首先要确认一下这个研究处于哪个阶段。致突变杂质是一个安全性相关问题，在整个IND期间，包括NDA申报时，考虑是不是评估全面，是不是涵盖了所有这些潜在杂质，包括中间体，起始原料，一些副反应杂质。另外，如果评估中发现有一类和二类遗传毒性杂质，除了需要进行清除转化因子研究，另外还要建立专属分析方法，对相关遗传毒性杂质残留进行研究，根据多批次的检测情况，再考虑是否需要这个质量控制，在哪一步进行控制，是在中间体还是过程控制。这是参考ICH M7的指南。
另外对于晚期肿瘤药物，可以参照ICH S9指南，建议不超过一般杂质的限度。然后还有一类比较风险最高的杂质，像亚硝胺杂质，要参考相关国内和国外的指南进行研究。对于这类杂质有一个最基本的原则，首先从路线上要规避生成这类杂质。其次，如果在规避不了时，要有针对性和目的性的进行控制。最后制定的限度要符合相关的指南要求。也就是说在研发时，要关注路线中是否存在伯胺、肿胺，还有亚硝化试剂。如果存在这些风险比较高时，要引起足够的重视。
补充一下，对于前端的致突变杂质，刚刚提到使用了ICH M7第四种方法。其实M7中有提到，对于第四种控制方法，如果仅凭经验分析杂质可能被清除出去。这种杂质的评估其实不够充分，一般还是要尽量的提交更多批次检测数据。然后可能要进行一些加标研究，确定它的清除因子，这种研究更充分。这个核心就是因为致突变杂质有它特别的风险和危害，所以控制策略也是基于风险考量，比如长期使用可能发生致癌的风险去考虑，所以我们应该会要求提供实际检测数据，而不是简单的仅考虑清除因子。
问题3:对于已经上市的新药，近期发现它有这个新的合成路线，比如说它在n减三步，就是从API倒退三步的这个中间体，它有新的合成路线。比如说我们在n减三步时能够把它控制的比较好。杂质都能够控制0.10%以下，然后确保它在API里面不会出现新增杂质。我们可以是否不做这个毒理学的一个研究？
A：这个属于临床时间研究的合成路线变更。申请人要重新分析前期积累的一些杂质，在所提供的新路线中哪些是适用的；然后变更后的新路线，有新的反应原理，可能会引入一些新的试剂，包括工艺杂质和中间体都可能不一样，这个时候要详细评估变更以后的路线会引入哪些新杂质。对新出现的杂质，要重新按照ICH M7和S9指南进行评估，包括采用两个不同原理的遗传毒性杂质软件进行评估。然后根据评估的结果，对这个1类和2类杂质，应该制定专属且准确的方法进行控制，然后累积数据，制定合理的控制策略。
对于3类不太明确的杂质可以后续进行这个Ames实验，或者其他的一类，再去进一步确认它们是否有遗传毒性。如果确认不具备，可以按一般杂质进行控制。关于这个清除因子计算，因为大部分的企业，包括国外的一些监管机构，也发过一些文章，清除因子的计算多数情况是基于一个理论计算，比如酰胺类杂质在水的体系下清除可能达到1000倍以上。我们特别关注一点，这种理论计算时候多是一些通用性情况。回到你自已的合成路线，清除因子往里面带的时候，到底合不合适，是需要基于实际检测结果进行一个核实。对于已经明确的致突变杂质，最好要结合实测情况，多批次数据来制定一个合理的控制策略。而不是简单的说这个盐易洗掉，这个风险就小。但是，万一因为工艺的操作原因，最后有残留了，就会容易忽视掉。所以要有适当的合理检测研究，加上理论分析，最后合理制定一个控制策略。
问题4：假如说一个API的降解杂志是一个致突变杂质，Ames是阳性，根据ICH限度要求，多批次检验结果证实已经超过这个限度。对于这个API降解杂质，我们需要做一个什么样的研究？
A：从患者安全性角度讲，如果API降解杂质是Ames阳性的话，体现这个产品的致癌性风险是不可控。严格说应该考虑终止这个产品的开发了。我们有一个案例，它是在三期做临床实验过程中，就是因为致癌性实验原因终止了研究。
问题补充：这个问题一直困扰我很久，相关的法规也不是很明确？
A：这个问题还是非常明确的，没有退步的余地。还有一个例子，大概两个多月前沟通的时候，它涉及到起始原料选择工艺的问题。我们知道它与其中的一个新药工艺非常类似，那个新药的工艺不会产生亚硝胺杂质，但是它选择了一个成本更低的工艺，确实会引入或者产生亚硝胺杂质。当时我们开会的态度非常坚定。临床试验期间我们建议一定要改，而且你是可以改的。按照欧洲对亚硝胺杂质的要求，这类杂志可以避免的，首先就要尽量避免，所以您提的那个问题，我觉得如果有的话，可能只有就是不同意了。
问题5: 就是ICH M7，它里边提到对于多肽和小核酸类的产品是不适用的。对于这两类产品，它的致突变杂质一个研究要求，还有审评尺度是什么样的？比如说是不是工艺中使用的化学试剂，还有就是它修饰的小分子片段相关的杂质，进行致突变杂质研究，根据M7进行评估，然后制定合理的控制策略，对于多肽本身是不是不需要额外的研究？
A：指南中确实没有明确的意见。分享一下审评时积累的一些信息，一些合成多肽，包括小分子核酸，一些欧美大公司，其实做的时候，控制要求也不太一样，像合成多肽，还有小核酸。如果用到一些试剂，或者一些反应中用到这些材料。如果可能会产生致突变杂质，这些公司也会去做研究，而且限度也是按照这个M7限度去做的。
第二点，上周我们在成都做了放射药的调研。大家知道，放射药的使用量其实比化药要低的多，最后进入人体的量，大概是纳克级别，如果按我们M7提到的5µg限度，那是不是百分之百杂志都没问题了，其实也不是。然后在这些杂质中，我们跟跟他们做交流的时候，因为放射药里边有一些杂质，尤其有一些是有放射性的。这类杂质也涉及到控制的问题，虽然那个ICH M7里边没有说小分子核酸和多肽说不适用，但是到底该怎么控制的时候，发现在M7关于这些就是没有明确的说；这类杂质该怎么控制？其实它的理念还是M7，它就是说一个10负6次方的这么一个概念，就是如果说暴露在这个杂质下，如果在一定的时间内暴露了以后，它可能发生致癌，或者发生一些危险的概率，就是按10负6次方去控。所以M7虽然说不适用，或者说没有明确的去说，但是一些理念我们是可以去的借鉴，这个是相通的。因为M7采用了一个实验的方式，Ames可以判定这个杂质致突变性，但是肽和核酸因为本身是一个生物类似物，它对这个实验有一些不兼容的地方，所以主要是基于这些考虑。这两类产品不适用ICH M7，不代表监管机构对这两类产品的致突变杂质不控和不要求。
变更相关问题：
问题6：关于吸入粉末制剂和无菌冻干制剂，它们关键临床的生产地点和商业化的生产地点不一致，有什么要注意的问题？
A: 针对吸入制剂，关键临床批和商业化生产批的这个场地不一致。首先要进行一个充分的评估，关键临床批和商业批生产厂家不一致，对这个产品的质量会产生哪些影响？包括这个无菌保障水平是不是都符合要求。原则上会建议在关键临床实验开始以后不再进行这些变更。但如果确实需要进行这个相关的变更，需要充分质量对比研究，然后必要的时候，需要进行一个体内桥接研究。最后还是需要根据企业最终提交的资料来进行一个综合的判断。吸入制剂本身是一个相对来说风险比较高的剂型，所以建议企业重点关注相关的变更可能带来的风险，根据变更的指南进行相关的研究。
对于无菌注射和无菌冻干制剂，关注一下这个无菌保障水平是不是符合要求。变更前后，相关的研究是不是充分，然后无菌冻干，也需要按照常规的注射剂变更来进行一个相关的处理。
补充一下，这里面主要还是要有一个风险评估的理念。刚刚提到的无菌注射和无菌冻干，是指简单的这类制剂，而不是复杂的，如脂质体制剂。简单的制剂可能风险会小一些，但整体而言，相对于普通的制剂，吸入制剂这个风险还是比较大的，因为同一个企业，就是换了一个车间，所谓的工艺一样，其实表面上看上去一样，实际上到底一样不一样？需要结合两个产地很多设备和操作因素去评估考虑。像吸入制剂产品，做这个PK的对比，有时是非常难做的，所以对于这种吸入粉末制剂风险高的，我们不建议在关键临床后再进行厂地的变更。
因此二期进三期的沟通非常重要，这个时候申请人可能要把将来商业化的地方考虑清楚，我们会和企业一起沟通，企业做一个决策，避免将来出现这些问题。
近期我们跟其他国家的监管机构也在进行一个相关的探讨，包括欧美日本专家，他们对于这种哪怕是平行的在同一个生产厂区复制一条生产线，采用的设备工艺完全一样的情况下，各国监管机构的要求都不完全统一，但普遍认为，对于这种变更也是需要加强监管的。特别如吸入制剂，这种产品的质量对体内的生物利度影响比较大的剂型，就更需要加强相关的研究和质量控制。
问题7：新药研发过程中，有关物质方法变更后，对原有稳定性研究用新的方法，做这个后续的稳定性样品需要注意什么？
A: 有关物质方法变更后，首先变更后要进行充分的方法学验证。变更前后的方法，需要用同一样品进行评估，去看看变更后的方法能否充分控制产品的质量。必要时，原料药的有关物质方法，需要对这个粗品进行一个考察。有了这些研究工作之后，评估相对充分，变更之后的方法可以充分控制产品质量的情况下，就可以使用变更后的方法对稳定性样品进行考察。
补充一下，提这个问题的初衷，是不是说方法变更后，就可以只做这个后续点的测试考察？这要看变更时研发所处的阶段，如是在二期进三期的时候，会给到上面的建议。但是在NDA的时候，可能会要求更多的一些工作。建议增加影响因素实验包括一些加速实验考察，就是用变更以后的方法做影响因素实验。因为两个方法毕竟不一样了，而且变更以后的方法，肯定是发现了一些以前方法可能没有有效分离或者检出的杂质。有了这些扎实研究后，对于长期稳定性就可以进行后续的考察。还是建议这个变更肯定是越早去做完越好，总不能说到NDA的时候，才发现这个方法有很多杂质没有考察，这个时候就有点晚了，回头再去桥接是一个比较大的问题。
问题8: 早期临床阶段已批准小规格的制剂，然后申请人通过补充申请增加规格。增加的规格与已批准的规格相比，是等比处方，工艺一致，体外溶出一致。而且那个大规格用样没有超出安全剂量，请问能否直接开展后续临床实验，不用开展PK桥接对比？
A：参考变更指南，早期阶段新增规格，风险较小。从技术上来说，等比例处方，工艺也一样，溶出也一致。另外我们临床的专家也提供了一些意见，现在国内开展临床，在没开展临床试验前，要经过伦理委员会评估，新规格必须要拿到批准通知书，伦理委员会的评估才能通过。尽管从技术的角度评估新增规格的风险较小。这个补充申请还是要递交，否则你拿不到这个通知书，伦理委员会不会批准，也就没法开展后继临床。
问题9: 创新药普通口服固体制剂，在三期临床的批量能否与NDA批量不一致？比如说关键临床生产十万片，后续工艺验证生产20万片，然后也以20万片进行NDA申请，可以吗？
A: 结合工艺去看，建议关键临床批量不低于十万片，除了罕见病用药之外。然后到NDA申报时，批量可以放大，不是不允许放大。我们放大后的研究，就是看工艺是否一致。批量放大势必会造成设备、操作参数的变化，可能过程控制也会有变化。结合药品特性，会造成什么样的影响？不是特别好说。我们在评估时，肯定要做体外溶出对比，我们也会结合BCS分类，还会结合体内的一些数据，比如经常会看一下，如果这个药人体的这个pk做完了，达峰非常快，可能时间30分钟，平均是30到45分钟。那么就是你批量放大以后，或者说变化传递后，能看到一些差异，所以说批量变化是可以的，但是要做详细和深入的研究，而不是简单的对比一个含量，对比一个溶出，溶出曲线的相似度较高也不太够。
分享一个案例，全球排名前五的一家大公司。当时他们跟我说，要把这个厂子从欧洲要转到亚洲的一个国家。他说，大概要花三年的时间，我问到怎么要这么时间？他说要把那个欧洲厂子的设备拆了一个一个的零件全都转到亚洲来，我们再装上。这是后面让我思考一个问题，他们其实是什么都不变，就是变了一个生产厂地，批量不变，它为什么要这么做？其实像设备，包括工艺参数或者一些控制的影响，可能都是在批量放大过程中考虑的，因为毕竟不是说溶出曲线对比后，f2因子在50-100%范围内就一定证明没有风险。
问题10: 三期临床期间后，原料药晶型发生重大变更。研究者应该开展哪些工作，能否通过对比实验来桥接三期临床的结果？
A：首先我不建议在这个阶段有这么大的变更，这个是我们最不希望看到的事情。最近半年，已经有两个案例，两个都是提交NDA。当时我们在批临床批件，就发现做加速一个月就往下掉。我们担心是不是有晶型的变化，就已经在担心这个事情。另一个案例是化合物晶型是一个混晶，在临床试验过程中，随着稳定性进展，混晶这个比例有变化，我觉得这个问题反映的是临床实验的早期，或者在临床实验的过程中，没有对原料药的晶型做一个比较好的研究，至少要选择一个稳定的晶型。用这个稳定的晶型去做制剂，同时考察这个稳定性研究中有没有转变。这是一个正常的规律，应该这么去做。因为个过程没有很好的研究，最后发现晶型有很大变化的时候，这个时候工作会非常多，因为晶型会影响到原料药的稳定性，晶型可能跟原料药杂质水平有关，晶型会直接的影响到制剂生物利用度。所以它不只是一个简单的变更，这个问题牵涉的事非常多。如果到了这个阶段，出现这个问题，可能会让审评团队非常头痛。这还不是一个简单的做BE的事情，它会影响方方面面，所以我们最不希望看到这个问题，所以这也是为什么我们在那个二进三沟通的时候，我们特别把原料药晶型写到二进三沟通指南中，要特别注意这个问题。
补充一个反例，就是我们碰到一个这样的产品，它在2进3的时候，发生了晶型的转变。发现最初选的晶型不稳定，在后面会持续的生成另外一种晶型。然后这个生成过程中，同时通过前期非临床研究发现，转变后的晶型暴露量比之前的晶型要低。这个时候还怎么采用商业化去重现，以及持续的重现关键临床疗效。即便想做这两个晶型之间的生物等效性，怎么可能做到呢。所以在进入三期之前，一些非常核心关键问题，要尽早解决，比如原料药的盐型，原料药的晶型，制剂的基本原理。如果解决不好，到后面发现质量问题，一定要改的时候，他的暴露量必然会发生变化。这个时候你早期进行的临床实验，这个数据支持3期的开展。到时候更多的情况下，企业不得不改时，早期的临床数据就白做了。所以我们建议尽量避免混晶，如果说不得不混晶，比如要证明10比90和90比10的情况下，是生物等效，那么将来质控就可以控制在这个范围里。这些工作都是要做的，这里面的风险依然是有的，需要申请人注意。
NDA相关问题：
问题11：附条件批准的新药NDA申请时，是不是一定要提供工艺验证批次12个月的稳定性研究数据？
A：对于附条件批准上市新药，最关键的一点和核心原则是，上市要求跟其他同类的新药产品要求是完全一致的。我们要结合这个附条件批准，药学的研究计划跟临床研究计划相适应，这要求团队内部的分析、制剂，和原料药的研发进程相适应。工艺验证批次在NDA申报阶段，工艺验证报告已经基本完成，然后相关数据已经能够提供。但是至于是否需要提供这个12个月的稳定数据？对于工艺验证批次，稳定性数据可不做要求。
对于创新药来说，有一个相对于仿药较好的地方，在于它在整个研发生产过程中，有大量的批次，早期批次，或者同规模下的批次稳定数据也已获得，同时因为PNDA沟通交流的时候，尽管工艺验证刚刚做完，可能稳定性还没有考察，但是在整个审评期间，可以后续继续去滚动提交这样的稳定性数据，目前对于稳定数据的滚动提交也有相关的管理办法。此外在申报审评期间，有大概200天或者130天的时间，后面这个数据也可以持续的交进来，所以说工艺验证需要进行和完成，但是稳定数据可以还没有12个月，或者说刚刚开始进行稳定性考察。最后要强调一点，我们看过大量的案例，就是药学跟不上临床进度，导致后面很多研究进行的仓促，暴露好多缺陷，甚至沟通的时候有很多问题，建议申请人要全力推进它的药学研究，团队之间要协调一致。
补充一下，其实到了上市的时候，这个关键批次的稳定性研究，或者叫注册批次的研究。第一就是批量，一定要跟这个商业批的批量是一致的，因为我们看到很多申请，包括三期临床，因为没有来跟我们沟通，三期临床批次批量过小的。最近一个月刚开了一个会，其实这个药批完后，可能会有几千万人在用，但做的量不到十万片。就是我们如果在二进三沟通的时候，就是除了罕见病之外的话，口服固体制剂我们通常建议批量不要低于十万片，而且在二进三沟通的时候，会建议这个批次和批量就可以在临床实验的进展中开始考察。二进三在同步开始做一些研究，其实就是为了后来到工艺验证的时候，做完了以后要上市了，这个时间很短。在二进三的时候就有十万或者二十万这个批量就可以开始考察。这样到NDA的时候，其实已经有了和将来商业化一样的批量和工艺数据，这个节约研发时间。第二点，这个里面存在一个变数，处方工艺要变，厂地也要变，所以在二进三时沟通时，强烈建议，尤其像复杂制剂，最好就不要变了，因为变了以后变数特别大。
问题12：药学PNDA的沟通交流在什么时机比较合适？可不可以把要药学PNDA和临床PNDA区分来递交？
A: 这是一个非常好的问题，没有明确的说哪个时间点是最好的。我觉得可以把药学和临床分开去沟通，但药学团队和临床团队之间交流是非常必要的。
至于PNDA提出的时间点，可能确实不一定非等到三期结束。申请人内部专家团队要评估自已的临床结果，如觉得有信心，或者是一个很正向的，没有大问题的时候，就可以开始着手来提出药学的PNDA沟通交流。因为药学沟通的几个大问题，在PNDA沟通时已经是最后一道关，当然如果这些大的问题在二进三就解决了是最好的。
分段生产相关问题：
问题13:一类新药用的API，能否起始物料到中间体A这一段在一家厂商中生产，中间体A到API在另外一家生产。如果上面两家生产都可以，那么中间体A和API在NDA前是否都需要完成原辅包登记平台的登记，是否可以与制剂一并申报？
A：这个问题核心就是一个原料药分段生产的问题。大家看《药品管理法实施条例的征求意见稿》，是可以鼓励。我们也确实看到一些创新药确实有这些诉求。目前我们的处理办法，如果碰到这类情况，省局可能因为你分段生产，按照《药品生产监督管理办法》，就是从起始物料到A，以及A到原料药，两个厂都是要有要生产许可证。只不过一个拿的是原料药的生产许可证，一个拿的是原料药中间体的许可证。这也要看所在省局的监管怎么考虑。因为有部分省局可能基于风险，可能会有一些问题的时候如果碰到了，可能会跟国家局去沟通请示。单从审评来说，我们是接受这种分段生产。但是从实际申报的一些证明性文件方面，可能要跟所在省局去协调。登记或者申报的时候，是按一个原料药来报，不是分成两段来报。
