摘 要 Abstract
连续制造在口服固体制剂领域的应用是制药先进技术发展的热点，随着国内外相关指导原则的落地实施，对其技术内容的规范化也提出了更高要求，因此我国相关国家标准也应持续地进行完善，特别是物料表征方法、质量研究方法、过程传感方法、工艺控制方法等通用技术要求方面。本文介绍了国内外药典标准对连续制造技术进步和规范发展的推动作用，分析了连续制造相关国家标准增修订的必要性，并结合国内外标准的发展现状提出了当前口服固体制剂领域的增修订建议。以期通过提升社会各界对药品连续制造通用技术要求的关注度，进一步加快相关领域标准化研究工作，助力我国制药行业先进制造技术高质量发展。
The application of continuous manufacturing in oral solid dosage is a hot topic in the advancement of pharmaceutical technology. With the implementation of international and domestic guiding principles, higher requirements are put forward for the standardization of the content of continuous pharmaceutical manufacturing technology, which necessitates relevant national standards to be continuously improved, especially with regards to general technical requirements, such as material characterization methods, quality research methods, process sensing methods, process control methods, etc.This paper introduces the role of pharmacopoeia in promoting technological progress and addressing the need for standard development of pharmaceutical continuous manufacturing. Furthermore, it analyzes the necessity of updating and revising relevant pharmacopoeia standards for continuous manufacturing of oral solid dosage, and puts forward suggestions for potential changes based on the status quo observed both domestically and internationally. It is aimed to raise awareness about general technical requirements of continuous pharmaceutical manufacturing, foster standardization research in related fields, so as to facilitate the high-quality development of advanced manufacturing technology in China’s pharmaceutical industry.
关键词 Key words
药品；连续制造；国家标准；通用技术要求；增修订
pharmaceuticals; continuous manufacturing; pharmacopeia standards; general technical requirements; addendum
连续制造（continuous manufacturing，CM） 有助于确保产品的质量稳定一致， 利于生产企业快速扩大生产规模，其生产设施和设备小、生产占用空间小、科技属性高、生产步骤少、加工时间短、能耗低、环境污染小， 采用智能化集成工艺， 可以使药品制造业实现降本增效[1-3]。2021 年7月27 日，国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 发布了《Q13 ：原料药和制剂的连续制造》草案，并向公众征求意见；2022 年11月16 日，《Q13 ∶原料药和制剂的连续制造》最终版发布，药品连续制造发展进入了新时代[4-7]。一直以来我国积极参与ICH Q13指导原则的制修订，2021 年10月18 日《关于公开征求ICH 指导原则〈Q13 ∶原料药和制剂的连续制造〉意见的通知》发布；随后国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）组织起草了《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》，并于2023 年3 月21 日发布；近期药审中心又拟定了《〈Q13 ：原料药和制剂的连续制造〉实施建议》，同时组织翻译了Q13 的中文版，于2023 年5 月10 日对该实施建议和中文版公开征求意见[8-10]。
全球主要的药品监管机构都在鼓励连续制造技术的应用。2015~2022 年，美国、欧盟、英国、日本以及我国陆续批准了覆盖3类工艺生产线、7 家制药企业的12 个口服固体制剂品种上市，共涉及23 项批准文件。连续制造技术的快速发展促进了全球业界实践以及监管经验的积累，对我国连续制造相关法规、指导原则及指南的制定具有重要借鉴意义[11-14]。值得注意的是，口服固体制剂连续制造相比传统的批制造在物料输入输出方式、设备要求、过程控制、产品放行等方面具有特殊性。例如，在物料投入工艺的方式上，批制造物料不需过多考虑粉末的物理性质，可由天平直接精确测量，而连续制造则需通过螺杆或皮带给料机等方式进行计量称重，并要求药物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API） 和辅料具备适当的流动性而非黏性，使粉末可以连续准确地输入到混合、制粒、压片等单元操作中；连续制造需要表征更多的关键物料属性（critical material attributes，CMA），以避免工艺设备中的粉末偏析或死区形成，这在批制造仅是清洁和转换问题，而在连续制造中则可能导致工艺中的物料无法追溯甚至批间污染。在工艺设备方面，与批制造相比连续制造的设备需要额外考虑所处理物料的粒径、形状、流动、壁面摩擦和湿法制粒或直接压片连续加工的静电，且应便于快速清洁和拆装。此外，在单元操作设备中的物料停留时间也较批制造有更严格的要求，例如包衣设备的处理时间需保证工艺连续且质量均匀。批制造较多采用经验关键工艺参数（critical process parameter，CPP） 和离线检验获取关键质量属性（critical quality attribute，CQA） 以保证生产质量， 而连续制造更多的利用过程分析技术（process analytical technologies，PAT）在生产过程中对原料、中间品、成品CPP 和CQA 进行连续、定期和实时的监测，理论上提高了质量保证能力，但也带来了新挑战，需要深入研究抽样策略、产品分流或拒绝、批放行和召回、控制策略和物料的可追溯性。相较批制造， 连续制造虽然在反馈控制、实时保证和实时放行检验（real time release testing，RTRT）方面有更多的应用，但实现其全部优势还需要科学的方法支撑，以便更精准而充分的表征CPP、CQA 或CMA，因此结合CM 技术的发展开展通用技术要求的增修订是十分必要的[15-17]。在药典通用技术要求方面，国内外也积累了一定的经验，并不断推进相关标准的发展，但在输入物料特性、连续制造工艺和产品放行以及上市产品标准等方面，现行的通则和指导原则等还难以满足药品连续制造发展的需要，特别是粉末流动特性、近红外或拉曼光谱成分分析、PAT 和RTRT等方面尚待进一步的突破与创新。为此，本文介绍了我国和美国的药典标准对连续制造发展的推动，探讨了连续制造相关药典标准增修订的必要性，并提出了通用技术要求方面的建议，以期提升社会各界对连续制造通用技术要求的关注度，进一步加快相关领域标准化研究工作，助力我国制药行业先进制造技术高质量发展。
1、 相关部门对连续制造发展的推动
1.1 美国药典委员会
美国在连续制造监管与产业发展领域处于全球领先地位。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA）认为， 连续制造与传统的批制造不同， 后者API 或制剂成品经常分步骤在许多不同地点生产，而连续制造则允许各个生产要素在单个设施中以连续的过程进行。因此，连续制造技术可以帮助提高产量和效率、降低成本、减少对环境的影响、加速生产和扩大规模以应对紧急情况，还可以减少对外国供应商的依赖。FDA 认为， 虽然传统的批制造仍将是全球药品生产能力的重要支柱， 但连续制造可以避免相关供应链可能面临的中断风险。在美国药典委员会（The United States Pharmacopieial Convention，USP） 的一项调研中显示，90% 的美国医生受访者同意在美国生产更多药品，以防止药物短缺[18]。可见连续制造作为一种先进制造技术对美国本土医药制造业的重要意义，同时，先进制造技术本土化生产也对药品原辅料、中间品、制剂、工艺设备、过程控制、检验方法等提出了更高的要求。
USP 在推动连续制造标准化工作方面，一直与医药界在多个应用场景开展合作。2016 年，成立了连续制造专家组，专门推动相关技术进步，并加强与各方的沟通交流[19]。2018 年，USP 发布了《美国药典委员会对药品连续制造的考量》（USP Perspective for Pharmaceutical Continuous Manufacturing），讨论和回顾了行业关注的问题，并尝试性地将连续制造领域的一些术语和定义进行标准化[20]。近年来，USP 组织了一系列的讨论，涵盖标准化成分表征方法、规范产品表征方法、规范设备性能要求、标准化传感方法、标准化控制能力、规范产品或工艺开发方法等方面，并开设了相关培训课程[21]。2021年，USP 更提出了政策建议，即希望美国充分接纳连续制造的制造理念，促进建立一条更具弹性的供应链，以确保为患者持续提供安全、高质量的药品，从而应对公共卫生危机等情况下的药品短缺风险[22]。
USP 通过其标准工作助力推动业界对连续制造加深理解，促进更多药品连续制造应用能够落地实施[23-26]。除了常见的理化性质、安全性、有效性指标外，采用药品连续制造工艺的产品所涉及的标准还可能包括粒度、表面积、密度、溶出度、含量均匀度等方面的测定。由于连续制造应用属于相对较前沿的领域，且在不断发展之中，新的相关指南、最佳实践和质量标准也需要不断跟进，因此USP 积极与利益相关方合作，探索相关领域的研究，以帮助进一步加速生产创新、支持监管信心、加快审评审批，并确保公众信任。USP 积极与业界合作，开展对连续制造输入和输出物料PAT、RTRT 等方面标准开发和制定，例如2008 年建成第一条综合生产线，2011 年建成第一条闭环控制线等。除此之外，USP 还创建了集成产品和工艺开发范例，并开发了多种连续制造新方法，包括：在补料过程中尽量减少给料机变异性的方法；用于连续搅拌机的设计和集成生产线物料溯源的停留时间分布（residence time distribution，RTD） 框架方法；集成工艺建模方法；给料机、辊压机、混合机、压片机的集成闭环控制演示方法；分析粉末连续流的集成PAT 方法；直接压片连续生产中的停留偏析演示方法等。USP建立了连续制造知识中心（The Continuous Manufacturing Knowledge Center，CMKC）网站，其工具和资源有助于连续制造技术的推广，该项目是USP与美国国家制药技术与教育研究所（The National Institute for Pharmaceutical Technology &Education，NIPTE）合作设计，是学习连续制造的首选场所之一，其提供连续制造的基础知识和最新技术学习、培训、交流。USP认为连续制造是有巨大前景的新兴生产模式，如果建立有规范且细致的相关方法，能够给示范企业带来直接效益，但是采用该技术的壁垒是客观存在的，特别是在化学原料药、生物大分子等领域，需要进一步研究加以解决。
1.2 国家药典委员会
我国连续制造的监管完善和产业发展也非常需要药典标准的科学、规范和高质量推动[27-29]。国家药典委员会在药品标准制定方面发挥了核心作用，很早就启动了连续制造质量控制相关技术要求的跟进与研究。在线检测技术是药品连续制造能够实现精准过程控制和产品实时检验放行的重要基础，在《中国药典》（2020年版）四部近红外分光光度法指导原则中，引入了在线检测的用途，以支持指导在连续制造过程中持续直接测量工艺参数和物料属性来评价和保证中间产品与成品质量，避免等待离线检测结果而影响制造过程的连续性。考虑到粉体流动性与口服固体制剂连续生产过程及制剂产品质量密切相关，国家药典委员会组织起草了《粉体流动性测定指导原则》并于2022 年7 月11 日公开征求意见，可为药品连续制造工艺开发和生产过程控制提供参考，该文件重点讨论了最常用的测定方法，阐明了重要的试验注意事项，并提出了方法的标准化建议。此外，国家药典委员会还设立了药用辅料粉体流动性测定法研究（第二阶段）、多变量统计过程控制技术指导原则的建立、过程分析技术指导原则的建立、化学成像技术指导原则的建立、基于散射现象的分析方法及应用指导原则的建立、流变学检测方法的建立、粉体压缩特性测定法研究、粉体压缩特性与制剂成型相关性研究等相关课题，加快推进国内药品连续制造相关技术的标准化[30-31]。
在药品连续制造的培训和行业宣贯方面，国家药典委员会也在积极推进。2022 年11 月，为进一步强化药品生产全过程管理理念，帮助行业掌握《中国药典》相关技术要求，加强对药品生产用原辅包以及生产过程的控制，进一步保障药品质量，国家药典委员会举办了《中国药典》药物制剂质量控制技术研讨培训班，邀请国家药典委员会相关专业委员会委员、资深专家围绕《中国药典》注射剂、吸入制剂等高风险制剂生产用原辅包的控制、生产过程关键工艺控制、无菌控制、新型药物研制质量控制考虑要点等相关技术要求进行全面深入解读，探讨先进检测技术在药品质控的应用，分享新型药品生产工艺风险管控策略的经验，值得关注的是，研讨会上《国内外关于药品连续制造的概况及发展趋势》的报告引起了广泛关注。
此外，国家药典委员会还参与了中国药品监督管理研究会2022 年药品连续制造监管研究课题和2023 年药品连续制造实施中的监管研究课题。该系列课题以国内案例、相关法规和研究文献为基础，通过对相关医药企业开展现场调研和座谈交流，了解和掌握连续制造实施过程中的先进技术和企业需求，并形成研究报告，为监管机构提供参考。通过组织学术论坛、搭建学术交流平台，推广“连续制造”理念和技术，为企业解决连续制造实施过程的难点和困惑。
笔者认为参考国内外的相关经验，《中国药典》借助其国内和国际影响力，通过积极配合ICHQ13 落地实施，能够推动建立和完善连续制造领域的监管和技术要求框架，加强药品供应能力，促进利用高端制造技术生产更多优质药品，以保障药品安全可及。
2、 连续制造相关药典标准增修订的必要性
2.1 口服固体制剂连续制造对产品质量影响的特殊性
在传统批制造工艺中，需要先将物料装载于各个操作单元，随后按照经过验证的工艺参数设置运行直到预定的终点；每个单元操作结束后，将物料从设备中输出，一般通过离线分析方法对中间品进行检验；期间，中间品暂存在车间或仓库，直到符合放行要求，才可以输入到下一个单元操作。相比之下，连续制造的物料持续输入，中间品或成品以相同的流量连续从工艺中取出，以在稳态加工期间保持系统中的恒定质量流量。传统的批制造包括一系列独立的单元操作( 称量、混合、制粒、干燥、压片等)，而集成连续制造工艺将多个单元操作集成到单个生产工艺中，单元操作之间没有启停， 因此， 需要通过使用PAT 在工艺流中对CPP 以及原辅料、中间品和成品的CQA 进行持续监测，以实时发现扰动并通过反馈和前馈循环调节CPP 从而保持成品的CQA在合格范围，缩短了放行周期。本质上，药品连续制造的多操作单元、物料、工艺、装备结构等多维变量对产品质量影响与批制造具有显著区别，其特殊性包括如下几个方面[12]。
（1）多单元集成操作，设备停机时间短，对设备内衬材质、清洁方式、拆装速度等方面提出了更高要求。在批制造模式中，单元操作启停、装卸会降低设备利用率，而连续制造工艺集成度高，快速将物料转化为片剂，并能够实现长时间输入输出，因此，设备内表面需要光洁耐磨以支持粉末或颗粒的持续流动，并且在出现瞬时扰动需要停机时能够快速彻底清洁或更换部件。
（2）产品质量持续受控，对关键物料属性CMA 的适用性、过程分析的完备性和自动控制的实时性要求更高。在批制造模式中，质量控制和批放行主要依据生产结束后的取样检验结果，如果物料或工艺参数波动，可能触发整个批次的拒绝放行或返工。在连续制造模式下，工艺不一定处于稳态但需要保证持续受控状态，需要精确的过程监测和控制( 前馈或反馈) 以减少对成品质量的影响，并及时分流不合格物料，因此，连续制造物料质量要求更高、CMA 项目更多，一般需要通过灵敏的在线分析技术结合追溯模型动态掌握停留时间分布。
（3）自动化程度高，人工干预的窗口有限，需要对工艺和装备结构有更深入的理解。批制造模式在各单元操作和间歇期间均需要较多人工干预，而连续制造工艺步骤之间通过集成的自动化系统进行通信，需要工艺当中的CPP、CMA、CQA 采样更精准充分，也需要装备结构更灵活稳健。此外，在传输线、筛网、制粒机桶壁、冲床表面等部位物料积聚导致结垢等方面，应当避免出现频繁人工干预的情况。
（4）供应链更灵活，对批次定义、稳定性数据和生命周期持续工艺验证要求高。批制造模式的规模由设备的尺寸决定，而连续过程的规模可以通过改变生产时间来调整，并降低了中间品存储空间需求同时支持更长的货架期。这就要求批量定义需更科学，并需要研究证明生产时间范围内产品质量的均一性、稳定性，样品的代表性和设备耐久性，以保证药品质量。
2.2 物料、工艺、过程控制和产品放行需要明确的技术要求
以口服固体制剂物料性能表征为例，相关标准的增修订对于连续制造技术应用于药品生产的实践是非常重要的。物料( 成分或组分) 的物理特性对系统的整体行为起着很大的作用，这也是科学和工程领域的共识，相关特性在精细化工连续制造中已用作过程和产品质量的指标，虽然口服固体制剂在化学上与精细化学品相似，但从批制造转变为连续生产方式时，需要对原辅料、中间产品物料特性表征进行深入的研究，并建立相应的标准[32]。
口服固体制剂的生产可能涉及液体加工以及干燥颗粒，加工时物料特性表征、控制、工艺性能具有紧密的联系，通常采用质量标准和成熟分析方法对其进行监测和控制。如果生产条件不变、工艺运行在控制范围内，通常可以确定物料的可变性或变化是出现问题的根本原因。将原料的可变性与工艺过程联系起来，建立原料与混合物料性能相关模型，可以在生产前就保证产品质量，而药品连续制造提前考虑到了原材料的可变性，通过实时过程控制进行补偿，并将不合格物料及时转移。为改进控制状态，实现稳健控制策略并符合质量源于设计理念，物料检验标准以及分析方法的建立是尤为重要的。因此， 探索如何测定物料的特性，测定哪些特性，物料是否需要通过在线技术进行测定，以及考虑是否适合直接采用分析报告(certificate of analysis，COA)的值成为实现稳健控制的亟待明确的问题。与传统的批制造不同，粉末成分和混合物的物理性能与连续生产线性能的相关性已经得到了较充分的研究，不合格物料的产生很大程度上取决于工艺或设备组合、材料或配方特性和适当的控制策略的设计。此外，连续制造输入和输出的物料需精准计量和监控，信息和控制范围较批制造工艺更多，可能会面临与物料相关的特殊问题，为此，需要对CMA 以及对应的表征方法进行深入研究[33]，这就需要建立相应标准和方法，以及明确物料、工艺、过程控制和产品放行的技术要求。
3、 国家标准通用技术要求增修订的建议
行业研究的积极氛围需要药典标准全方位的组织和推动，为此，笔者建议可通过以下几项措施具体推动：①推进连续制造的标准化。药典标准可以促进连续制造的多领域标准化，包括：控制策略、成分表征、产品放行、设备或系统要求、传感技术以及系统建模等，促进连续制造技术的规范应用和高质量发展。②扩大连续制造的影响力。连续制造需要从药物发现、制剂开发、装备制造、数字化建设、人才培养、国际交流等方面共同推进，相关单位可以利用国内外相关资源开展培训和交流，为专业技术人才储备夯实基础。③整合连续制造的各方资源。药典标准的增修订工作可以与药品审评、检查、检验、研发、生产、供应链等环节工作共同推进，持续支持相关课题的研究，不断形成药品连续制造通用技术要求共识。
为推进连续制造在我国的落地实施，2022~2023 年， 中国药品监督管理研究会分别立项了药品连续制造监管研究和药品连续制造实施中的监管研究课题。研究人员组织了系列法规讨论，分析了现行法规对连续制造的支持程度以及是否存在差异。从分析结果可以看出，《中国药典》（2020 年版）与Q13 相关规定不存在冲突，多数技术要求在用于连续制造时均可以加以解释。此外，近红外分光光度法指导原则中已经明确指出，该方法可以直接进行“在线”过程控制，且方法学验证与其他分析方法的要求相似， 这说明其他RTRT 类分析方法也基本可以按照现行药典标准要求开展方法验证工作。经分析，研究人员认为现阶段药典标准需要完善的方面主要应聚焦于连续制造相关通用技术要求的补充和细化。
基于上述研究，本文提出了应用环节方面的口服固体制剂增修订项目的清单，包括：①输入物料特性方面，含通则类15 个项目、指导原则类8 个项目；②连续制造工艺和产品放行方面，含通则类12 个项目、指导原则类7 个项目；③上市产品标准方面，含通则类4 个项目、指导原则类10 个项目。在不同的应用环节，可能需参照相同的通用技术要求，本文共计参考19 个通则类和16 个指导原则类文件，相关内容也与国际的其他标准或指南进行了对比，见表1。值得注意的是，表1 中部分项目为大类，如果相关产品存在具体的规定尚需要结合实际上市产品情况进行分析。
4、 展望
随着ICH Q13 以及我国口服固体制剂连续制造指导原则陆续发布，药典标准通用技术要求也在监管机构与社会各界的协作下不断完善。如前文所述，药典标准的相关内容与连续制造规定不冲突，笔者认为除了通用技术要求增修订建议外，其他细节方面也可考虑结合连续制造特点进行完善。例如，可用于RTRT 相关的PAT 方法在相对成熟时也可以考虑纳入药典通用技术要求；关于亚批的定义和检验要求建议进一步细化；部分总论、通则可考虑更适合连续生产的表述方式，并结合自身产品和工艺特点的评估确定单元操作结束的范围；在微生物和无菌检验检查方面，建议考虑纳入快检技术作为补充等。
连续制造作为生产模式的转变，其目的是通过良好控制的工艺、物料和中间过程控制来确保满足药品关键质量属性。建议现阶段在连续制造相关国家标准通用技术要求增修订方面，主要聚焦相对成熟的口服固体制剂应用领域，针对连续制造本身的技术特点，结合国内外相关标准制定经验进行考量。考虑到口服固体制剂应符合产品质量属性和产品性能的质量标准，在连续制造的监管策略和产业应用方面，过程控制和物料输入与最终产品关键质量属性的关联是至关重要的，因此，相关的规范和标准对于连续制造实施过程中保障药品质量以及产业高质量健康发展具有重要意义。
引用本文
曹萌，葛渊源，曹辉，李香玉，陈蕾＊.连续制造口服固体制剂药典标准通用技术要求探讨[J].中国食品药品监管.2023.09（236）：32-39.
