中药3.1类古代经典名方复方制剂的注册申报_检测资讯

中药3.1类古代经典名方复方制剂的注册申报

嘉峪检测网 2023-10-30 08:41

目前，中药经典名方项目已有两个厂家的品种成功获批上市，江苏康缘药业的苓桂术甘颗粒（国药准字C20220002）和吉林敖东洮南药业的枇杷清肺颗粒（国药准字C20230001）分别于2022年12月、2023年7月获批。

经检索药品审评中心网站，目前已申报受理的古代经典名方尚有芍药甘草颗粒、一贯煎颗粒、温经汤颗粒、济川颗粒、桃红四物汤颗粒、苓桂术甘汤颗粒。

古代经典名方复方制剂属于中药注册分类新药3.1类，免临床直接申报上市，对于生产企业而言，经典名方项目的开发投入适宜，研发周期短，获批后能迅速上市，且目前政策支持力度大,在化药项目普遍立项艰难的时期，尤显得难能可贵。

笔者就经典名方的政策与项目现状，梳理了该类项目的申报要点，供业界同仁参考。

一、古代经典名方的定义

《中华人民共和国中医药法》第三十条“古代经典名方，是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂” 【1】。2017年3月中医药管理局国中医药办科技函〔2017〕38号文件《古代经典名方目录制定的遴选范围与遴选原则》（征求意见稿），经典名方的遴选范围界定为：1911年前出版的古代医籍【2】。

另外，经典名方中应不含剧毒、大毒药材，所涉药材均有国家药品标准；制法、剂型、给药途径、日用饮片量等均与古代医籍一致（汤剂可制成颗粒剂）；功能主治应采用中医术语表述，与古代医籍一致；使用范围不包括传染病、孕婴等特殊人群。

二、申请人

依据《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》第四条，“经典名方制剂的注册申请人（以下简称申请人）应当为在中国境内依法设立，能够独立承担药品质量安全等责任的药品生产企业，并应当符合国家产业政策有关要求。生产企业应当具有中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制剂等完整的生产能力，符合药品生产质量管理规范的要求【3】”可见经典名方的申请人应为国内的药品生产企业，且需具备品种全线生产能力。按上市许可持有人制度进行委托生产古代经典名方目前尚不可行。

经典名方的研究开发与生产，以药材研究、饮片炮制为起始，是否具备品种全线生产能力，需申请人全面考察衡量。一致性一直是中药质量控制的难点，单纯依靠终端标准检验有很大的局限性。开发经典名方项目，申请人应建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施，且整个过程需与“经典名方物质基准”对比研究。

三、国家公布关键信息

古代经典名方的研发，其处方组成、药材基原、药用部位及炮制、日用饮片量、功能主治、给药途径均应与国家中医药管理局、国家药监局发布的古代经典名方关键信息一致。

2018年4月国家中医药管理局发布古代经典名方目录（第一批）100首【4】，2022年9月发布了《古代经典名方目录（第二批儿科部分）》7首【5】。

2023年9月1日，国家中医药管理局和国家药监局发布《关于印发<古代经典名方目录（第二批）>的通知》【6】，公布了汉族方剂93首、藏药方剂34首、蒙药方剂34首、维药方剂38首、傣药方剂18首。连同第一批及第二批儿科部分，总计发布经典名方目录324首。

截止2023年9月4日，古代经典名方目录（第一批）100首中，已正式发布经典名方关键信息3批，共计57首；另外发布了第二批儿科部分7首方剂的关键信息，总计64首。详见附件1。

四、多阶段沟通

2018年的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》，经典名方的注册申报为两报两批，即物质基准与制剂上市分两次申报。2020年《中药注册分类及申报资料要求》发布，明确经典名方复方制剂实行一次申报审批。

因经典名方的物质基准研究十分关键，如未达到审评要求，可能造成后续研究均无法符合上市要求。因此，药审中心于2023年7月发布《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关意见（征求意见稿）》。意见提出，在经典名方研究的几个关键阶段，即基准样品研究基本完成后、制备工艺确定后/开展毒理研究前、申请上市许可前等研发关键节点，建议申请人与药审中心进行沟通交流。

五、专家审评

古代经典名方中药复方制剂由专家进行技术审评。国家药监局、中医药管理局共同组建古代经典名方专家审评委员会，对经方的审评提供技术支持和决策建议。2022年4月公布了古代经典名方中药复方制剂专家审评委员会委员名单（第一批），包含两院院士、国医大师等委员共计155名。

调研已上市的两个经典名方产品，苓桂术甘颗粒历经两次申报，分别于2022年1月17日、2022年10月1日受理，于2022年12月27日获批。枇杷清肺颗粒于2023年1月28日受理，于2023年7月26日获批。由两个产品的审评时限可知经典名方的审评审批相对于其他中药类别，审批较快。

六、仅需药学、安全性研究，无需进行药效研究、临床试验

目前药审中心已公布的关于经典名方的指导原则共4项，2020.11.11发布的《古代经典名方关键信息考证原则》、2021.8.31发布的《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》、2021.10.15发布的《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》和2023.7.25发布的《其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》。尚在征求意见的指导原则有3项，包括2021.10.15《古代经典名方中药复方制剂毒理学研究技术指导原则》、2021.11.5《国家中医药管理局科技司关于公开征集古代经典名方关键信息考证研究资料的通知》、2023.7关于公开征求《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关意见（征求意见稿）》意见的通知。

根据经典名方相关指导原则，古代经典名方的研究内容汇总见下表1。

▲表1-古代经典名方研究内容

研究项目	研究内容	备注
药材	a) 药材基原与药用部位与关键信息一致； b) 多基原药材一般应固定一种基原； c) 药材资源评估； d) 产地应在道地产区和/或主产区，对不少于 3 个产地≥15 批次药材进行质量研究，确定药材产地、种植养殖、生长年限、采收期、产地加工及质量要求等信息。 e) 以确定的药材进行饮片研究； f) 完善药材质量标准。	/
饮片	a) 饮片的炮制规格应与关键信息一致； b) 药典或地方炮制规范收载的，按相关规定炮制，明确工艺参数； c) 尚未收载，依据古籍及药典炮制规范研究，明确工艺参数； d) 明确炮制用辅料的种类、用量和标准。 e) 建立完善饮片质量标准。	/
基准物质	a) 基准样品应与关键信息一致； b) 古籍仅为“水煎服”时参照《医疗机构中药煎药室管理规范》并结合具体情况，确定制备工艺； c) 一般为煎液、浓缩浸膏或干燥品，原则上不加辅料； d) 可采用低温浓缩、冷冻干燥或其他适宜方法，并选择适宜的容器、贮存条件，保证稳定性； e) ≥ 15 批样品 f) 应固定炮制、前处理、煎煮、滤过、浓缩、干燥等工艺参数（范围），重点关注滤过、浓缩、干燥等对质量的影响； g) 根据结果确定煎液得量和干膏率范围； h) 质量研究：采用专属性鉴别、干膏率、浸出物/总固体、多指标成份的含量、指纹/特征图谱等进行整体质量评价，表征质量； i) 干膏率的波动范围一般不超过均值的±10%，指标成份的含量波动范围一般不超过均值的±30%。	/
制剂工艺研究	a) 工艺路线、给药途径和剂型应与关键信息一致；汤剂可制成颗粒剂； b) 根据生产实际与比较研究，制剂和基准样品的质量应基本一致（干膏率、浸出物/总固体、指标成份含量、指纹/特征图谱等）； c) 商业规模工艺验证，确定生产工艺。	/
制剂质量与质量标准研究	a) 原则上处方中各药味应在制剂质量控制中体现； b) 指纹/特征图谱一般以相似度或特征峰相对保留时间、相对峰面积等为检测指标； c) 应研究建立多个药味的含量测定方法； d) 应研究与安全性相关（包括内源性毒性成份和外源性污染物）的质量控制方法； e) 合理制定制剂的质量标准：指纹/特征图谱应明确相似度、相对保留时间等，浸出物/总固体、含量测定等应确定上下限。定量检测项的限度波动范围应与基准样品一致。	/
相关性研究	a) 采用指标成份的含量、指纹/特征图谱等指标，对中试规模以上的中间体、制剂及所用药材、饮片进行相关性研究，并与基准样品进行质量对比，说明生产全过程的量质传递情况； b) 根据研究结果确定药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性和质量标准的质控指标，合理确定其波动范围。	/
稳定性	a) 生产规模加速6月+长期18月；可在加6+长6时提交申报，审评过程中滚动提交后续稳定性； b) 确定有效期与贮藏条件。	/
安全性	a) 单次给药毒性试验：一种动物； b) 重复给药毒性试验：通常先进行一种动物，发现明显毒性再进行第二种动物； c) 处方含毒性药材，应进行两种动物重复给药毒性试验； d) 按临床给药途径及期限确定给药途径、期限； e) 儿童人群，应进行幼龄动物重复给药毒性试验； f) 受试物对生殖系统具有不良影响或具有潜在的致癌性风险，需追加特殊毒性试验，鼓励沟通交流。	征求意见
药效研究	免	/
临床试验	免	/

七、前景分析

目前已受理的古代经典名方大多为2020年公布关键信息的第一批7首方剂中的品种，22年公布关键信息的25首方剂中，仅芍药甘草颗粒、济川煎两首有厂家申报受理，23年发布的两批32首方剂中，尚无申报受理。对于经典名方的开发，归纳总结了各类影响因素，进行了简单的SWOT分析供大家参考，见表2。

▲表2-古代经典名方开发SWOT分析

优势	劣势
1.国家政策支持，审评审批支持； 2.国家公布关键信息，项目背景清晰，临床价值明确； 4.无需进行临床试验，直接申报上市； 5.无需进行药效学研究，安全性研究的要求低； 6.汤剂可开发为颗粒剂，具备剂型优势； 7.目前仅生产企业可作为申请人申报，中药生产企业开发经典名方有先天优势； 8.开发投入适宜，批准周期短，风险可控。	1.大多数企业研究开发经验较少、人才不足； 2.缺乏具备成功开发经验的CRO； 3.关键信息公开，难以形成知识产权壁垒，潜在竞争对手多； 4. 需建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施，确保药品的一致性，当前中药企业多数不具备 5.功能主治为中医证候描述，西医难以理解
机会	威胁
1.国家已公布目录324首； 2.国家已公布关键信息4批，64首； 3.仅批准2个品种、受理6首方剂，仍有大量品种尚未申报受理，有很大开发机会； 4.首家研发并沟通交流，可形成审评优势，并可通过对产品的深入研究，对后入者形成一定的技术门槛； 5.进入医保目录，市场潜力巨大。	1.难以形成知识产权壁垒，进入者门槛低； 2.药材价格波动大，成本难以控制；

以上仅代表个人观点，欢迎业界讨论交流。

参考文献

【1】《中华人民共和国中医药法》20161226

【2】国家中医药管理局办公室关于对“古代经典名方目录制定的遴选范围和遴选原则”征求意见的通知【国中医药办科技函〔2017〕38号国中医药办科技函〔2017〕38号】20170308

【3】国家药品监督管理局，古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定（2018年第27号）20180601

【4】国家中医药管理局，国家中医药管理局关于发布《古代经典名方目录（第一批）》的通知20180413

【5】国家中医药管理局关于发布《古代经典名方目录（第二批儿科部分）》的通知【国中医药科技函〔2022〕180号】20220914

【6】国家中医药管理局，国家中医药管理局关于印发《古代经典名方目录（第二批）》的通知【国中医药科技函〔2023〕159号】 20230901

附件1

已公布关键信息古代经典名方的目录

序号	名称	来源&索引
1	苓桂术甘汤	20201111关于发布《古代经典名方关键信息考证原则》《古代经典名方关键信息表（7首方剂）》的通知关于发布《古代经典名方关键信息考证原则》《古代经典名方关键信息表（7首方剂）》的通知 (nmpa.gov.cn)
2	温经汤
3	一贯煎
4	桃红四物汤
5	升陷汤
6	枇杷清肺饮
7	二冬汤
8	桃核承气汤	20220927国家中医药管理局办公室国家药品监督管理局综合和规划财务司关于发布《古代经典名方关键信息表（25首方剂）》的通知国家中医药管理局办公室国家药品监督管理局综合和规划财务司关于发布《古代经典名方关键信息表（25首方剂）》的通知 (natcm.gov.cn)
9	芍药甘草汤
10	半夏泻心汤
11	真武汤
12	黄芪桂枝五物汤
13	瓜蒌薤白半夏汤
14	大建中汤
15	麦门冬汤
16	温胆汤
17	小续命汤
18	开心散
19	当归饮子
20	泻白散
21	清心莲子饮
22	羌活胜湿汤
23	当归补血汤
24	地黄饮子
25	清金化痰汤
26	金水六君煎
27	济川煎
28	清肺汤
29	保元汤
30	半夏白术天麻汤
31	易黄汤
32	宣郁通经汤
33	异功散	20230531国家中医药管理局综合司国家药品监督管理局综合司关于发布《古代经典名方关键信息表（“异功散”等儿科7首方剂）》的通知【国中医药综科技发〔2023〕2号】国家中医药管理局综合司国家药品监督管理局综合司关于发布《古代经典名方关键信息表（“异功散”等儿科7首方剂）》的通知 (nmpa.gov.cn)
34	泻黄散
35	白术散
36	消乳丸
37	苏葶丸
38	人参五味子汤
39	清宁散
40	竹叶石膏汤	20230728国家中医药管理局综合司国家药品监督管理局综合司关于发布《古代经典名方关键信息表（“竹叶石膏汤”等25首方剂）》的通知【国中医药综科技函〔2023〕154号】国家中医药管理局综合司国家药品监督管理局综合司关于发布《古代经典名方关键信息表（“竹叶石膏汤”等25首方剂）》的通知 (nmpa.gov.cn)
41	麻黄汤
42	小承气汤
43	当归四逆汤
44	桂枝芍药知母汤
45	半夏厚朴汤
46	百合地黄汤
47	枳实薤白桂枝汤
48	厚朴地黄汤
49	当归建中汤
50	槐花散
51	升阳益胃汤
52	当归六黄汤
53	厚朴温中汤
54	玉女煎
55	保阴煎
56	化肝煎
57	固阴煎
58	清骨散
59	达原饮
60	沙参麦冬汤
61	完带汤
62	身痛逐瘀汤
63	五味消毒饮
64	散偏汤

来源：注册圈

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