质量分析控制相关问题
问题16:新药研发过程中，代谢产物结构发现有警示结构，实际生产和稳定性研究中没有产生，那这个代谢产物也要按照ICH M7研究吗？
答：要明确一下，如果这个代谢产物在样品实际生产和稳定性放置过程中不会产生，就不属于药学研究的部分。这个代谢产物会是临床用药需要考虑的问题。更多的要从结合临床风险/收益比的角度考量，如果是一个长期慢性用药，这个杂质有基因致突变风险，还是需要与临床专业进行讨论。
问题17:与基因毒性杂质相关，在IND和NDA阶段采用的两种预测软件有没有要求？比如说如果不是指南中推荐的软件，使用了其它的预测软件是否可行？
答：关于M7中提到的两种预测软件。建议谨慎选择和使用监管机构认可的软件，如要仅是用于研究，可以选择其它的一些软件预测，但监管机构还是会认可指南中推荐的预测软件。
问题18:化学新药进入了关键临床阶段，关键临床原料药的起始物料和中间体的分析方法，是否需要一个全面的验证？如果不进行全面的验证，验证大概要做到一个什么样的程度，是监管可以接受的；比如有关物质和残留容剂这种杂质控制方法，是否只做专属性和LOQ就可以，还是说可以不用进行验证？
答：这个问题其实没有标准答案。我是这么理解的，基于研究进展和基于临床研究的风险两个维度来考虑。IND阶段，指南中提到了有关物质方法是进行必要的验证；二期进三期的指导原则里面也没有说要做全面的验证。国际上一些制药公司，在二期进三期时，原料药的研究基本都完成了，相应的全面验证其实也应该完成。如果基于风险考量，二期进三期的周期长，对方法的可靠性和准确性要求会更高一些，所以相对验证内容会多一点，尽管不全面，但能满足当前阶段的要求。
对于起始原料的方法学验证，有时大家只关心做没做，但实际是要关注是怎么做的。起始原料到原料药的合成，比如三步合成有三个起始原料，起始物料分析方法破坏性实验认为没有必要，更多的要关注这些方法的专属性，关注可能引入到后续反应，或者引入下一步骤的杂质，直至原料药的工艺杂质情况，所以这一步的专属性，要重点考察。
问题19:关键临床用到了三批原料药，这三批原料药基本工艺是没有变更，稳定性计划是第一批正常做加速和长期，加速做6个月，长期做到36个月。然后第二批和第三批我们计划选一批做，或者说第二批和第三批只做零点和长期的最后一个月，即36个月，这个计划是否可行？
答：申请人可能会从成本的角度来考虑稳定性的批次设计。但站在另一个角度上，创新药研究到最后批上市，审评会依据一些关键批次，包括关键临床批、工业验证批和注册批次；与杂质安全限度有关的毒理批次。申请人需要考虑，这个药物到上市时会有多少批次，其实还是比较有限的。
我们看到很多国外产品，批次数据常常会有20批左右，在制定限度时会有一个合理的限度。我们在审评时会结合比较多的批次范围，然后再结合毒理批次制定的安全限度，定一个合理的范围。因此不管从审评角度来看，还是研究角度来看，对于新药的认知还是有限的，所以尽可能多做一些充分研究是有必要的。
问题20:新药NDA时，工艺验证批没有稳定性时间的要求，注册批的稳定性时间的要求是多少？
答：注册批是要至少加速到6个月数据。长期6个月的数据可能不太够，我们会建议同步去做一些工作。所以二期进三期的时候，通常会建议把批量做到批一致，然后就开始同步做一些研究，这个研究就是做一个桥接，比如使用工验证批，怎么桥接呢？因为这个办法可能也是国际公司用到的，可能企业代表在参加一些国际学术活动有听说过，在做处方开发的时候有时也会用的一种方法。使用60度/75%RH的条件，做加速的加速研究，时间上做一个月，观察在该条件下稳定性时间短的批次，和在40度/75%RH条件下稳定性时间长的批次之间的一些关系。
问题21:一个普通的口服固体片。原料药采用的是无定型，原料药和制剂的稳定性，进行了多批次的稳定性研究，溶出度曲线没有发生任何变化。在NDA申请中，晶型的研究要到什么程度？晶型的控制是否需要在制剂的质量标准中体现？
答：我想应该是根据研究的完整性来确定。原料药和制剂的稳定性研究显示这个无定型原料药不会有转晶的问题，但因为风险还是可能存在，所以会根据实际的研究情况：第一种，建议在制剂的鉴别中加入晶型的控制，要求制剂不得检测出有吸收峰；第二种，认为转晶存在风险，仅有一个鉴别是不够的，会建议在内控放行标准中，不是在注册标准中，会增加一个晶型的检查项。我们有一个案例，最后是用的固态核磁来进行晶型的定量，最后而且定入了注册标准，这个可能也是最严格的控制方法。所以最后会要求怎样控制，还是要根据企业做的研究，制剂中原料药的晶型转变的风险，以及它对制剂的生物利度的影响综合考虑。
问题22:关于IND阶段无菌制剂，要求提供无菌保障措施，对于临床样品生产车间，比如说是否已经通过GMP保证，是不是尺度上会有所不同？比如说培养基模拟灌装是否要做？产品的无菌验证是否必须要做？
答：关于无菌保证措施，企业是否一定要做无菌验证。我们会关注企业是不是首次做注射制剂或无菌制剂。如果以前从来没有生产过无菌制剂，那我们觉得这个企业是第一次还是要做无菌相关的保障验证；如果企业曾经有做过无菌制剂，后面的临床样品不做无菌验证，但需要有前面的数据作为依据，这是可以接受的。
问题23:关于元素杂质的评估和控制，对于1类和2类元素杂质，在研发过程中，经过评估确认没有引入药品中的风险，同时我们也建立了具体的测定方法，测试方法经过验证，得到了多批次检测结果，基于这样的风险评估前提下，1类和2类元素杂质，我们就考虑不定入质量标准，这种做法是否可行？
这个问题，我们得到两种回复：一种是认可这样的评估和控制思路；第二种，因为认为是创新药，它的安全性在应用人群中仅有现有的临床研究，应用还不够广泛，所以基于安全性考虑，即便是没有相关的直接引入证据和潜在的引入风险，且有检测结果的情况下，依然要求定入质量标准，建议上市后积累更多批次数据，以后再考虑在质量标准中取消在。我们觉得第二种方法是否有些过于严格？
问题24: 关于溶出方法，在低转速加适当表面活性剂和适当高转速不加表面活性剂，这两种溶出条件。比如说50rpm转速加0.25%的SDS或者说是75rmp转速不加SDS这种情况下，如果在这两种情况下，溶出方法的区分力相当，申请人怎么样做一个权衡去选择，是优选前者还后者？
在这过程中还碰到说，因为从50rpm到75rpm，它的间隔转速已经很小了，但是还会有建议要求做60rpm。觉得从50转到75转的中间增加60转，但60转。我们也有遇到过有上市产品，放行时用的是60转。我们在想，在有研究结果支持和满足的条件下，并且能够达到控制产品质量标准的情况下，60转的转速研究是否有必要？
问题25: 关于晶型，在产品开发过程中，目标晶型和无定形之间，发现目标晶型物质可以通过蒸发得到无定形物质。从我们的研究中可以比较清楚的知道，目标晶型到无定形的转化，是一个很苛刻的条件，我们认为这个风险比较低；但是在目标晶型和无定形之间的转化研究中，我们没有找到一个合适的定量方法。现在比较困惑，就是说这个晶型转化条件比较苛刻，但是晶型定量方法又缺乏，又找不到一个合适的检测手段去证明这个目标晶型不稳定性的转化情况，是否可以通过风险评估的方法说明这个问题？在审评中遇到这种案例会怎么对待？
问题26: 关于共晶解离，有一类产品的主要成分是共晶，这类产品的共同特点是在制剂稳定性过程中共晶会解离30%-40%；对于共晶与解离的产品在研究过程中，我们会证明这两种产品的生物等效性。那在这种产品NDA时，是否考虑制定两个质量标准？一个是放行标准，控制产品共晶解离程度，把共晶解离控到足够低的水平；另外一个就是货架期标准，允许在稳定性期间产品的共晶解离程度不超一个比例，比如说70%或者80%，这样考虑是否合理？
答：第23个问题，根据您提供的信息，可以参考ICH Q3D标准。前提条件是没有引入这些元素杂质。经过评估，风险较低，因此可以不将其纳入质量标准。
第24个问题：需要对溶出的转速和介质中的表面活性剂进行分开区别对待。在考察原料药在不同pH条件下的溶解度时，需要绘制pH-溶解度曲线，并在必要时向介质中添加表面活性剂。需要注意的是，加与不加表面活性剂与转速无关，二者之间没有必然的逻辑关系。调整转速的原因更多是因为在溶出过程中可能会出现崩解现象，形成小圆锥，难以搅拌均匀，此时需要增加转速。
问题补充：有看到官方的要求是在50转到75转之间增加一个60转的研究，所以有些困惑。
溶出方法只是一个质控方法，区分力是要保持一定的。过度区分是没有意义的，过度灵敏反而不好。对制剂来说，不管这个方法是否灵敏，产品的质量更多是靠生产出来的。同时把影响溶出的因素考虑进去，设备的参数，包括辅料的因素控制好，这是一种共识。
第25个问题和第26个问题晶型的制备我们一般考虑会做一个相对稳定的型态进行，而不会选择不稳定的晶型进行产品开发，建议考虑这个共晶的必要性。对于共晶，一般开发这种型态，很大程度是考虑到API有一些属性不太合适，比如原料药一吸水就氧化，可通过共晶引入另外一个小分子的方式来改变这个API的属性。从现在描述的情况看，这个API制成的共晶并不稳定，那么这种共晶的制备方式可能不合适。另外共晶稳定的情况下和解离30%的情况下，产品的体内暴露量可能也不同。FDA也有相关的共晶指导原则，看看是否其中提到了可能解离30%的情况下还可能做成共晶。
做成共晶的分子的前提条件是稳定的，如果在稳定性条件下发生解离，说明这个共晶物质处于亚稳状态。可以换另外一个思路，不一定要做成共晶，可以做成复方，没有必要为了共晶而共晶。
问题27:药品中有一个杂质，发现其也是体内的代谢产物，对于这个杂质的限度是否可以放宽？
问题28: 有一个杂质中，是API的二聚体，我们发现其在储存过程中又会转变成API，请问基于这种情况，这个杂质的限度是否可以放宽？
答：第27个问题，如果这个杂质确定是人体内的代谢产物，可以适当的放宽限度。这个杂质在人体内是主要代谢产物还是次要的代谢产物，这是一个多学科的问题，需要多学科的讨论，不能一概而论。
第28个问题：杂质限度的制定会考虑两点，一是安全限度，一个是质控限度。对于安全限度，根据安全性的数据评估，会高一些，比如10%。但质控限度是根据多批次的数据进行制定，这样才合理。通常不会根据这个二聚体的转化情况来制定它的限度。
问题29:一个多肽的新药，在稳定性研究中发现其中有一个杂质的含量有可能超过这个界定限度。我们对这个杂质进行了结构确定研究，因为药品的长毒实验已经完成，在可预见的情况下，这个杂质在稳定性研究中还会增加，请问在临床二期实验之前，我们需要补充哪些安全性实验？目前已经完成了一期临床实验，是否需要单独对这个杂质进行一些研究？
答：如该杂质已经制备得到，有两种再次界定的方式：一种是将该杂质添加放到API中，进行毒理学实验；另外一种是单独针对该杂质进行毒理实验，收集安全性数据，以支持该杂质在API中的界定限度。
另外补充一个思路，在前期的加速或影响因素实验中，要尽可能的发现API降解杂质，然后一次性的在长毒实验中包含这些杂质，这些才不至于每发现一个杂质就做一次毒理实验。
问题30:一个肿瘤新药，处于NDA申报阶段，产品中有一个已知杂质，也是降解杂质，同时也是体内的代放产物，它的曝露量大概是原型药的1/3左右。在长毒实验中，使用的产品中含有该杂质0.8%。初始样品中该杂质小于0.5%。在储存过程中24个月会增长到1.0%左右，请问该杂质的放行标准定在0.5%，货架期标准定计划定在1.0%是否合理？
问题31:在遗传毒性杂质的评估中，是否需要对所有潜在的杂质进行两种软件评估，还是仅评估已识别到的杂质？
答：对于问题30，安全性数据已经不能支持这个杂质的限度，但同时提到这个杂质是体内的代谢产物，并有且曝露量的数据，需要结合临床药理的数据综合评估一个最大的安全限度。同时质控限度，还是需要根据多批次的商业化数据，制定一个合理的限度。同时注意到该杂质还是一个降解杂质，需要清楚化合物的降解途径，从而去降低工艺上的一些的操作，尽量降低工艺中生产该杂质的量。
对于问题31，从安全性角度来看，是需要评估所有潜在的杂质，知道了哪些杂质是有警示结构后，再根据这些评估结果进一步的去做判断是否进行Ames实验，进一步确认杂质是否有基因毒性。
问题32:小分子原料药起始物料和中间体中的杂质研究要进行到什么程度？还是说按照原料药中杂质0.10%的限度，要进行结构鉴定，或者清除研究？
问题33:对于新药，重金属是否是必须研究的项目，以及放到质量标准中？
答：第32个问题中起始物料和中间体中的杂质研究要充分，知道杂质的来源和去向，并且最终不影响原料药中的杂质。因此对一些杂质的结构要有定性的研究，总之整个工艺研究非常稳健，工艺能够持续稳健的生产合格的原料药。添加与清除研究要充分，确定杂质的传递过程和残留情况。根据这些研究，才能较好的制定一个较为合理的限度。对于未知杂质，控制到0.5%可能会比较合适，后继的清除研究还是要有，用于支持这些未知杂质不影响原料药。
第33个问题是ICH指导原则和中国药典的协调问题，目前的实际执行情况，中国药典到2025版，还是不会删除重金属。原因是中国药典是服务于中国药品检验。目前国内还有很多老药，不完全是新药。它首先是服务于中国药物，要服于我们国家的监管和质量控制的需要。但同时我们也接受ICH的指导原则，也就是说到2025版中国药典中可能会出现对于元素杂质的通则中，既会有重金属的控制要求，也可以单独按照ICH Q3D的要求进行控制，两者相互并存。
问题34:一个注射剂品种申报第一个适应症获批后，发生了重大变更，变更内容是规格和浓度的变化。该变更是在该品种的第二个适应症的临床申报中进行了报批并获得了批准。请问该变更是否可以在后面的DSUR中申报既可，对于第一个适应症可以不再进行补充申请？
问题35:对于仿制药批量是有明确的法规要求，比如对固体制剂的注册批一般要求十万片及以上，注射剂大于两毫升规格的要求50升及以上，小于两毫升规格的要求30升及以上，但对于新药的批量没有明确法规要求。新药的注射剂品种，本来规格和临床的需求没有那么大，注册批量是否可以不按照仿制药的要求来生产？
问题36:新药稳定性研究中，对于影响因素或强降中的杂质，超过了其界定的限度，但在长期和加速稳定性研究中没有产生或者存在没有超过界定限度，请问这类杂质是否还需要做额外的研究，或者说有什么特别规定？
答：问题34:这个问题比较清楚，不需要重新申报，药学资料可以通用。
问题35:关于批量的问题，考虑上市后要面临床全国/全球的市场，批量要增大；同时也要考虑到生产线，生产设备的大小有时就决定了生产批量的大小。
问题36:对于影响因素中产生的杂质超过界定限，建议第一要进行定性，杂质的结构是什么；第二要进行杂质基因毒性的预测；第三需要研究该杂质的含量定量方法，有时杂质校正因子比较大，定量方法不准确会影响杂质在样品的实际含量测定。
问题37:新药的稳定性研究方案，在I期和II期的阶段只设计长期和加速的稳定性研究，不设计冻融等稳定性研究，请问是否可以？
问题38:在稳定性研究中，发现次级包装中有一个未知杂质，大概有0.11%的含量，在早期的临床研究中是否可以不对该杂质进行定性，只定它的相对保留时间，我们会进行该杂质的毒理研究进行界定？
答：问题37:建议在早期也设计冻融等这些稳定性研究，在早期可以通过这些研究来提前发现一些问题，这样比在后期发现类似的问题要好。
问题38: 早期临床可以这样来做，通过毒理数据界定未知杂质的限度。在后期研究中，需要更详细的研究，一个该杂质的结构，另一个的杂质的毒理数据；还有可以通过包材的选择，将该杂质限度控制到更低的限度。
问题39:关于原料药的复测期和有效期的执行，在国内执行时与ICH指南有一些差别。因为这其中涉及到在注册检验送样时会遇到一些挑战，注册检验时送样要求必须要满足有效期180个工作日，而我们的样品目前只有复测期，请问这个怎么来处理？
答：在《药品注册管理办法》中有明确规定，原料药设定的是有效期。ICH指导原则只是一个技术指南，供参考，不是强制执行，药品注册管理办法在国内属于法规，需要按照要求执行。我们了解到不同企业内部会有一些不同的做法，国外用的是复测期。
