本周群中有同行朋友讨论到上市后的稳定性批次问题：“对上市后最初连续生产的三批样品进行长期留样稳定性考察，这个出处在哪里？”。

这个出处的来源于2016年80号文，“应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。”

这个要求的最初来源是哪里？

追溯早期CDE电子期刊2004年的文章，CDE老师有解释到，在NDA申报时，注册批次的批量或者工艺可不等同于商业化批次，所以为了支持药品快速申报和上市，同意注册批可以不是工艺验证批次，但需要补充上市后前三批的稳定性数据，用于进一步支持商业化药品的稳定性。

如果再追溯一下，注册批次可以不是工艺验证批次，来源于ICH Q1A。一般非无菌口服固体制剂，FDA/EMA NDA上市前可以不做工艺验证批次。CDE接受ICH Q1A在国内实施，就相当于同意了注册批可以不是工艺验证，但随之产生了上市后生产的前三批产品需要进行长期留样稳定性考察的要求。

如果想不补充上市后前三批的稳定性数据，使用工艺验证批次作为注册批也是可行的。

此时，时间与成本是天平的两端，前期的注册策略需要提前规划好。

IND相关问题

问题1: 制剂选用登记的辅料，仅提供供货协议或发票吗？

答：按照要求，模块一中提供授权使用书即可。

问题2: 毒理批次的样品的方法需要部分验证的要求是具体哪个指导原则？

答：药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少提供方法的专属性，灵敏度等关键验证信息。针对GMP批次即可，研发批次分析方法可不验证。

问题3: 对于已上市创新药增加新适应症的IND申请，这一套IND药学资料需要按照已批准的NDA那套资料详细程度来整理还是可以按照早期IND的资料格式来整理？

答：报补充申请，药学没变可关联。详细非临床和临床方案计划。

问题4:低结晶度的API可以用于IND申报吗？

答：应该可以，看你选择的目的，自圆其说，风险自担。

问题5:请问下IND申请为两家企业联合申报，辅料包材的授权书为两家申请人分别开具的（2张授权书），是否影响受理？

答：不影响。

问题6:目前我们多个化学合成原料药共用一个中间体，是不是可以通过该中间体的稳定性实验，来支持我们多个品种原料药生产使用？

答：可以的，放的是这个物料的稳定性。代码或者名称，条件都匹配就行。

问题7:关于API颜色的。柱层析拿到的API是白色的，目前工艺析晶拿到的是浅褐色或者黄色，目前脱色有些难度。毒理批次保持目前析晶颜色是否可行？后期临床批次是否也必须为白色？

答：毒理批没有问题，标准定类白色或淡黄至白色。

问题8:各位老师好，测比旋光度问题可以是25℃吗。中国药典规定是20℃。

答：不可以，这个差值挺大的。

问题9:对于已上市的境外生产的口服固体制剂，若由境外转境内生产，因为设备原因，必须发生批量变化（其它如API厂家、辅料、包材等都不发生变化），在药学比对一致的前提下，是否还需要开展BE研究？

答：前不久刚刚发了一个指南，理解下来10倍以内质量可比应该不需要。

问题10:1期和2期临床样品用的是直压工艺，3期临床打算换成干法制粒，现在做了一批用的干法制粒处方和2期不一样，现在补充申请批次有关物质的方法仅用2期临床样品的有关物质检测方法进行了确认？报补充申请有没有什么风险？

答：有关物质方法也需要进行三期样品的检测与确认。

问题11:原料药元素杂质限度也参考ICHQ3D吗？

答：是的，原料药也参照Q3D研究控制，方便制剂研究使用，只是计算方式选择需要根据实际需要选择。

问题12:毒理批0天杂质检出量低于鉴定限，标准定了最大单杂和总杂，但是注册批稳定性期间最大单杂超过界定限了，未进行安全评估。目前计划杂质研究临床期间完善，CDE老师会写在批件作业里面还是可能直接退审？

答：IND阶段，杂质的要求可以适当放宽，但最好是有文献或者指南的参考，如果拍脑袋出来，同样会要求收的，杂质的含量直接影响安全性，IND阶段首要关注的就是安全性，不要想着去尝试挑战监管方的底线，有理有据比较好。

NDA相关问题

问题13:请问最近对于注射剂，在发补中要求研究配伍稳定性。考察项目里要包括无菌检查。大家有收到过这样的发补要求吗？

答：配伍指导原则上有这个要求。

问题14:自用或专用的原料药，与制剂一起递交资料。上市申请获批后，原料药会有批准通知书吗？

答：原料药需要走备案路径，国产新药与制剂一起递交行不通。

问题15:如果是境内的制剂用国外的原料药。那申报的时候，国外的原料药可以不登记备案，打包与制剂一起递交DMF吗？

答：可以的。面临后面变更操作的复杂性。

问题16:液体制剂报美国ANDA，申报时是否需要多批次初级包材的浸出物数据？可否在上市后研究？

答：不可以的，在NDA递交申请时需要这些研究数据。

问题17:发补回复资料是逐条对问题进行回复就可以了吗？不需要写成CTD吧？

答：不需要。逐条回复，并提供充分的理由与数据。

问题18:仿制原料药目前已经完成了6个月的稳定性数据，产品和杂质都很稳定，CDE会批准多长的有效期？

答：发补时提供18个月长期数据就先给你18个月，后续延长效期。

问题19:NDA申报的时候，MAH持有人企业是否需要拿到B证？

答：药品管理办法第五十条规定：“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。”NDA模块1中要求提交申请人及生产企业的证明性文件，包括生产许可证。

问题20:目前创新药NDA申报需要提供注册批/工艺验证批次多长时间的稳定性数据？

答：注册批12个月的数据完全满足申报，如果需要更短，需要和监管方沟通一下。

问题21:“对上市后最初连续生产的三批样品进行长期留样稳定性考察；”这个出处在哪里？

答：如果注册三批=商业化验证批，不用再别外三批稳定性，只要第一批上市销售的做长期稳定性考察。其后每年一批。

问题22:原料药中间体中的杂质控制限度为0.5%，有没在API中进一步研究获批的案例吗？

答：NDA阶段需要fate和purge数据，说明这个限度不影响最后原料药的杂质谱，才可能得到同意。