在医药研发的复杂迷宫中，药物晶型的研究如同一把关键钥匙，解锁药物稳定性和生物利用度的秘密。面对多晶型现象的普遍性及其对药品性能的潜在影响，如何高效、精准地进行晶型定性与定量研究，成为众多研发人员亟待解决的问题。本文旨在探讨这一领域的核心挑战，并提供基于行业指南与实践案例的应对策略。

晶型研究的方法概览

多晶型现象，作为药物分子固态性质研究的焦点，直接关联到药品的物理稳定性和生物有效性。不同的晶型可能展现出迥异的理化特性，包括但不限于溶解度、溶出速率和稳定性，这些因素共同决定了药物的疗效与安全性。因此，对于原料药及制剂而言，全面深入的晶型研究不仅是科学探索的需求，更是确保药品质量的必要步骤。

根据《中国药典》2020年版四部 9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

晶型定性鉴别方法：绝对鉴别方法，是一种可独立完成晶型物质状态鉴别的方法。但方法仅适用于晶型原料药。如：单晶X射线衍射法（SXRD）通过供试品的成分组成（化合物、结晶水或溶剂）、晶胞参数（a，b，c，α，β，γ，V）、分子对称性（晶系，空间群）、分子键合方式（氢键、盐键、配位键）、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态绝对鉴别。

相对鉴别方法则是采集供试品的数据与已知晶型样品的图谱数据进行比对，方法有偏光显微镜法（PLM）、粉末X射线衍射法（PXRD）、拉曼光谱法（Raman）、差示扫描量热法（DSC）、红外光谱法（IR）、动态水吸附法（DVS）、热重法（TGA）等。

晶型定量鉴定方法：包括PXRD、DSC、IR和DVS等。在定量研究领域，PXRD因其高准确度和适用范围广，成为了首选工具之一，它能通过全谱拟合或单峰法实现晶型含量的精确测定。

研究与质量控制的决策逻辑

对于仿制药，遵循《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》及相关原研质量标准，是晶型研究决策的基础。而对于新药，从早期的多晶型筛选至后期的工艺优化，每一步都需密切关注原料药及制剂中晶型的变化趋势，尤其是在存在转晶风险的情况下，开展晶型定量研究尤为关键。这不仅要求对药物的晶型转变机制有深刻理解，还需结合工艺设计和存储条件，预测并规避潜在的稳定性风险。

决策树1

决策树2

决策树3

在新药化合物的科研征途上，对原料药及其在制剂中的晶型监护贯穿研究全程，是确保药物性能稳定的关键一环。此过程受益于前期详尽的多晶型筛选与综合性评估，借由对各类晶型相互转换规律的深入剖析，科研人员能够未雨绸缪，预估在后续的生产工艺流程或储藏条件下，是否潜藏着晶型转变的风险。一旦识别到转晶的可能性，采取晶型定量研究便显得尤为迫切与重要，旨在精确量化各晶型的比例，为优化制备工艺、制定适宜储存条件提供数据支撑，从根本上保障药物的品质与治疗效果。

实践策略：从定性到定量的精细操作

●定性研究：针对原料药，利用相对鉴别法与已知晶型数据对比，快速确定晶型类别。对于制剂样品中原料药的晶型定性分析，其难点在于制剂为混合物，受载药量、各辅料固体形态、多种活性成分（复方）以及制备工艺的影响，开发高度灵敏的PXRD方法显得尤为重要。此外，考虑辅料自身的多晶型特性，对经过制剂工艺的空白制剂进行对照测试，避免误判，是提高定性准确性的重要环节。

● 定量研究：晶型定量分析，尤其是基于PXRD图谱的全谱拟合法与单峰法，为晶型含量提供了量化的手段。单峰法以其操作简便、灵敏度高、适应性强等特点，成为许多项目中的首选。然而，选择最合适的方法仍需基于样品特性和研究目标的综合考量。无论是通过特征峰强度的直接测量，还是采用复杂的全谱拟合算法，方法学验证都是确保结果可靠性的基石，包括但不限于精密度、准确度、专属性和线性范围的评估。

在项目实际开展过程中，需要关注：

方法学验证项研究内容（根据中国药典及ICH Guideline）

综上所述，药物晶型研究是一项系统工程，涉及从理论到实践的全方位考量。通过遵循科学指导原则，合理选择研究方法，并紧密结合药物开发的实际进程，可以有效应对晶型研究中的挑战，为药物的研发与生产质量控制奠定坚实基础。

杂质晶型定量案例

案例背景：

该产品的制作工艺较为复杂，其中主要离子为硬路易斯酸，易与氢氧根离子结合，制备时需要控制pH值在酸性条件下，将氯化物溶液倒入碳酸氢钠溶液中形成晶核，再以晶核为中心逐渐扩大形成结晶，其中以4个结晶水的结晶生物利用度最高，药效最好。若制备过程中反应条件控制不当会导致目标药物中混有杂质晶型，而美国FDA从未批准其杂质晶型用于适应症的临床治疗。

目的：

使用PXRD对样品的不同杂质晶型进行表征，建立相应的定量分析方法。

步骤：

定性分析：首先，通过对药物及其两种杂质晶型的X射线衍射图谱进行比较，可以确定不同晶型的存在。

建立定量分析方法：

采用单峰法在X射线衍射的定量分析中，通常每个物相我们选取一条特征衍射峰来采集数据。选择的衍射峰和其它物相的衍射峰不可发生重叠，尽可能选择独立且强度较高的特征峰。

a. 峰高法：选取每个晶型的特征峰，建立特征峰的峰高强度与相应杂质晶型含量的线性关系，得出目标晶型中杂质晶型含量的定量标准曲线。

b. 峰面积法：选取每个晶型的特征峰，建立特征峰的峰面积与相应杂质晶型含量的线性关系，，同样得出目标晶型中杂质晶型含量的定量标准曲线。

制样注意事项：

a. 避免择优取向：在制样时，要特别注意避免样品出现择优取向的现象，以免造成强度不稳定、出现偏差。

b. 力度适中：如果采用的是干法研磨混合的手段，在研磨混合时力度要适中，重在混合而非用力研磨，否则可能会导致样品粘附在研钵壁或研磨棒上，造成数据不准确、偏离真实值，甚至破坏晶型。

c. 少量多次加入杂质样品：由于杂质晶型的含量较低，应一边研磨混合一边少量多次加入，这样可以避免杂质样品结块，集中在同一区域从而造成较大实验误差。

本实验在对主晶型及其两种杂质晶型定性分析的基础上，建立了基于PXRD单峰法中峰高法和峰面积法的定量分析方法。通过选取3种晶型的特征峰来计算峰高强度比和峰面积强度比，分别得出了两种杂质在目标晶型中含量的定量标准曲线，两者都有良好的线性关系，可以用于实际样品的定量分析。