本周群中有同行朋友讨论到一个关于起始物料溶残丙酮控制策略的问题：

发补要求研究起始物料中丙酮进行分析，提供相关研究资料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮检测出来3%左右，后续工艺可以清除到很小。不体现在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？

监管方明确要求增加起始物料中的丙酮研究，制定合理的控制策略，说明N DA的申报资料中，对于某起始物料中丙酮研究不充分，其已对产品的质量有潜在影响。如果不做清除研究，仅仅是在粗品中进行控制。

是不行的。这是一种典型的质量源于检测，而非质量源于设计。靠检测结果，幸运的控制其残留，说不明道不白。

建议在起始物料那一步增加丙酮的QRA研究，前后清除研究说清楚丙酮在整个反应过程中的转化，并清楚得到其会在哪一步的中间体达到ICHQ3C的要求，从而制定合理的控制策略。

控制策略来自于设计，而非检测。

同时，还需要关注丙酮带来的苯残留，苯是一种明确的基因毒性杂质，涉及药品安全性。在起始物料或者后继的反应步骤中，监测其限度可以控制到限度2ppm的30%，采集多批次数据说明苯控制到哪一个中间体是合理的。

以上可窥一斑而知全豹，上市前的起始物料质量研究不透测，通常会得到发补，而这类发补要求的研究时间较长。因此申报前研究是否充分，会直接影响申报注册质量和上市时间。

IND相关问题

问题1:创新药临床3期技术指南是不是需要3期前完成？申请EOP2会议的时候要求按这个指导原则完成质量综述2.3吗？现在申请EOP2是否可以不交2.3？

答：2进3一般都是需要进行沟通交流的，可以按照这个要求整理资料，同时递交综述2.3资料。共性问题指南是供申请人参考，完成应该完成的药学研究，不是所说全部需要达到NDA的研究要求。

问题2：如果我们只是为了临床试验剂量设计开展的新增规格，最后不会上市申报的规格，是否可以不申报IND的补充申请。

答：临床期间增加规格的变更，建议申请补充申请，CDE对于批件管理是按照规格要求的。开展该规格的临床试验之前是否需要拿批件，视伦理要求决定。

问题3:化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表，如果是申请II或III期实验还用交吗？

答：从实际经验上来说，可以先不递交。II期或III期的申请方式可能会决定这个文件是否要递交，如要以IND方式递交，是被要求递交；如果是以会议形式申请II或III期，则不是必须。

问题4:药品100ml的参比制剂买不到，可以研发后改装量吗（规格一样）？

答：不可以随便改变装量。我们有遇到过让重新工艺验证，调整装量和参比一致。装量的变更需要得到批准。

问题5:创新药1期临床试验时的工艺，in process control获得的中间体纯度，可以写"报告结果"吗，是不是最好还是要有个值范围去控制一下啊？

答：研发期间，可以写报告结果的。在NDA申报时需要具体的结果。

问题6:请教一个联合用药IND的问题，在同一个临床方案里，同时做多个瘤种适应症、多个联合给药，报1个联合用药的IND，可行性如何？

答：一个适应症报一个IND。适应症不同需要单独申报。

问题7:在做HPLC含量测定的时候，如果需要连着几天不间断进样，是怎么确保系统稳定性呢？是隔一段时间做随行对照，还是每天进平行的对照品溶液重新测响应因子？有没有明确的规定如何做的呢？

答：自行评估，如果中间插针能稳定是可以接受的。就中间插针，算偏差，评估标准自己确定，比如±1%。

问题8:原料药固体外观颜色描述有没有行业比较统一的描述规则或者是指导原则，感觉颜色判断及描述主观性比较大？

答：可以使用色卡建立标准。

问题9:原料药跟制剂资料捆绑的前提下，可以由API生产商单独提交API保密部分的资料么？

答：可以的。

NDA相关问题

问题10:发补要求研究起始物料中丙酮进行分析，提供相关研究资料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮检测出来3%左右，后续工艺可以清除到很小。不体现在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？

答：NDA申报资料中需要有QRA研究，有具体的清除研究，丙酮到哪一步可以降到符合ICH Q3C要求。同时还需要有起始物料的苯残留研究，苯是丙酮的常见杂质，也是一种基因毒性杂质，单独关注其残留情况。

问题11:原料药精制步骤，想把使用的新鲜溶剂变更为使用回收溶剂，这个变更即使做了回收次数等相关研究，CDE一般不会批准的吧？

答：需要提供回收工艺，结合回收工艺讨论杂质去除，对回收溶剂建立质量标准，对比新鲜溶剂质量标准分析回收溶剂质量标准的制定依据，规定回收溶剂的使用规则与最大套用次数，设计最差条件下的工艺验证，对工艺验证样品进行深入杂质谱分析，开展稳定性研究等。

问题12:工艺信息表里面是否需要提供中控的检测方法？我们之前没提供，文件核校的时候，老师让增加，还要药典格式？

答：起始物料，中间体都需要写成中国药典格式。

问题13:发补意见中新增了标准项。省所复核是不是只复核新增项？同时给省所只提供新增项的检测报告，不需要再重新全检然后提供全检报告了吧，还有一个问题就是样品制定的有效期过期了。

答：只复核新增项，我们是重开的报告单（新增项+原项目原数据），可根据现有稳定性数据延长有效期，如果不支持延长恐怕要重新生产。

问题14:请问有要求原料药稳定性/质量不低于原研吗？制剂是有明确规定。

答：在2016年80号文中有明确规定。

问题15:原料药平台登记受理了但是先不缴费，这样受理的原料药登记号会保留并在平台上公示显示I状态吗？后续递交制剂申请时一起缴费并关联审评这个原料药可行吗？

答：CDE品种窗口红字：超时未缴费，审评终止。

问题16:仿制的API跟制剂一起关联审评，批准后变成A状态了，但没有经过相关GMP检查，想问下这个API可以卖吗？

答：不可以用于上市产品。需要参考药品生产监督管理办法。进行相应的注册核查和上市前符合性检查。

问题17:  制剂和原料药关联审评审，有要求这个原料药的合成步骤不少于3步，有这个说法么？

答：这个是一个比较老的要求，法规没有这个明确的要求。但我们知道原料药的合成步骤计算起于起始物料，因此法规中对于起始物料的认定需要得到官方认可，不是合成步骤的多少需要得到官方认可。

问题18:同一企业生产原料药在生产工艺和质量标准中仅有微粉和不微粉的操作和粒度检查控制，请问应该是按照同一登记号申请还是应该分开登记？

答：可以在同一个登记号下。

问题19:工艺信息表的原料药内控标准变更需要怎么办理，需要变更的内控标准非原料的注册标准，检验方法的改变？

答：可按中等变更申报。

问题20:一个进口药品气雾剂增加包装规格，这种审评时限是多久？

答：气雾剂增加规格按照新规格走，带注册检验，200+67+20+10（天）。