问题:在单杂限度为0.1%，原料药标准制定时，描述为0.1%还是0.10%？这个有什么依据吗？

首先限度为0.1%或0.10%是有差异的。样品中杂质0.14%符合限度0.1%的要求，但不符合0.10%要求。ICH Q3A的鉴定限度是0.10%，界定限度是0.15%，意味着原料药中超过0.10%限度的杂质需要进行结构鉴定，超过0.15%杂质不仅要进行结构定性，还需要进行安全性研究，有毒理数据支持其限度制定。

因此，NDA时原料药中未知单杂限度可设定为0.1%或0.10%，两者有差异，对于研究要求会不同。

IND相关问题

问题1:原研冻干品种有两个规格，在国家局参比目录里，但是原研大规格因非安全性有效性原研已经撤市了，我现在要仿原研两个规格，大规格的在国家局批的用法用量里，这种情况下大规格还能仿吗？

答：按照橙皮书应该用上市的最大规格做BE，所以如果大规格退市，指定的RS也会变化。国内审批大概率可能会参照橙皮书。

问题2:化药新药1期临床申请时，贮藏条件写的是2-8℃，1期临床期间有25℃数据可以支持室温贮藏，我可以修改这个贮藏条件不报补充申请吧，但是有个杂质增长不过在限度范围内，这算安全性风险吗？

答：可以收严贮藏条件。杂质增长需要有数据评估，在合理的质量标准范围内，确保临床没有安全性风险。

问题3:有一个化药，现在是临床1期准备阶段，包括2个规格，药品包材为口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统，临床爬坡剂量中有2个剂量组需要患者每次服用2个规格的药片（比如每天3个规格A+1个规格B），担心患者用错剂量，计划先将药品分装好（把每位患者每日用药片数装到小包装中）再寄给临床机构，这种操作是否可以？如果可以，能不能使用与原内包材不同的包材（比如用普通瓶盖而不是儿童防动盖）？

答：这种临时包装改变很难得到机构的允许，稳定性没法保障。临床实验不同规格大小会有不同，可能通过临床医生的管理及临床运营告知到患者。包材变更参考临床期间的变更指南，需要评估稳定性，并进行相应的申报或年报。

问题4:想做无菌原料药，如果原料药的除菌工艺使杂质含量变大了，但是仍符合标准规定，这样审评可以被接受吗？

答：符合质量标准，代表质量安全没有风险，审评大概率可以。只是企业自己需要考虑杂质的增加会不会影响产品放行和稳定性，或者影响除杂后的原料药产率。

问题5:具有强引湿性的原料药，影响因素是怎么做的呢？尤其是光照和高温，除了同步考察去除包装和带包装，还有其他方式吗？有无明确的做法出处呢？

答：引吸湿试验在中国药典有具体的方法。如要原料特殊，引湿性较强，主要还是考虑实际使用包装是否可以防湿。

问题6:原料药对照品的标定可以采用定量核磁吗？

答：通常情况不用，也取决于对照品的用途。杂质对照品使用核磁标化挺多的，原料药比较少用，如果由于原料药的性质无法使用质量守恒法标化，也可以使用核磁，误差稍大一些。

问题7:IND申报批注(注射剂），有必须要做配伍稳定性吗？

答：IND阶段不用做包材相容性和滤芯验证，临床使用过程稳定性会做。

问题8:原料药有收到要求进行降压物质研究吗？有没有能检测的机构推荐呀？

答：一般复杂来源的才会收到，例如酶法或者发酵工艺得到的用于注射的原料药。因为生产过程中可能产生组胺一类的物质，所以考虑升压/降压物质。需要动物资质，建议先找药检所吧，其次是一些安评机构，再其次就是一些第三方。

问题9:创新药临床试验阶段生产的多批次原料药是否需要每批都做稳定性考察？如果IND注册三批已经证明同规模下原料药在效期内稳定，是否可以临床试验用原料药仅生产后全检即可？

答：临床批尤其是关键临床批样品，是必须进行稳定性研究的。是否需要按照上市申请的要求进行完整的稳定性研究，法规上并没有强制要求；一般参考ICHQ1等法规进行稳定性研究即可，同时需申请人从公司项目整体通盘去考虑临床批的稳定性该怎么设计。

NDA相关问题

问题10:成品有关物质方法开发，有20个已知杂质，其中有3个收入了标准。另外17个都是工艺杂质，且所有批次样品均未检出。这种情况下，方法开发，这17个杂质不能分离，或者重叠出峰，但和收标准的3个已知杂质及主峰分离度良好，是不是这个检测方法就可以被接受了呢？另外，对于这17个杂质，方法学只做专属性（专属性结论中说明这17个杂质多批样品未检出，且不干扰主成分及拟收标准3个杂质检测）和灵敏度，是不是就足够了呢？另外3个杂质全套验证。

答：可以的，17个理论杂质，实际上不全存在，没有必要全部分离，评估使用方法对17个理论杂质的专属性风险，关键要不影响主峰纯度和实际存在的杂质分离情况，申报方法要重点关注样品实际存在和稳定性中增长的杂质分离情况。

问题10:在单杂限度为0.1%，是在标准制定时，描述为0.1%还是0.10%？这个有什么依据吗？

答：0.10%和0.1%表述，两者有本质的差异。Q3A的鉴定限度是0.10%，界定限度是0.15%。如果限度定在0.1%，实际杂质0.14%也是符合要求，但是必须进行结构鉴定。如果定在0.10%，是严于0.1%限度的。

问题12:包材登记从受理到获批大约得多久？

答：关联制剂工艺验证后6个月，药包材自身稳定性时间法规未做明确规定。

问题13:原料药的包材一定要是药用标准吗？有法规依据吗？是不是因为药品管理法里面提到的“原料药按照药品管理”？

答：国产的一般是这个理解的，境外的符合EP或者21CFR相关规定，食品药品直接接触。

问题14:现在原料药生产工艺CDE 会给批两条工艺吗？两条合成工艺没有实质性差别，就是第二条工艺比第一条工艺多了一个母液回收的步骤。

答：工艺描述合在一起写，不要人为分开。如果是同一个车间两条生产线，可能不会深究。如果是不同车间，但是在一个厂区地址内，分别提供工艺验证报告。

问题15:药品注册检验的3批样品（化药）一定是连续批吗？可以跳批吗？

答：法规上化药不需要连续三批。

问题16:制剂工艺验证三批用到的原料药必须是原料药三批工艺验证的成品吗，按工艺验证的工艺生产的原料药可以吗，该原料药还未上市。

答：验证批和验证批以后的都可以用于制剂验证。

问题17:片剂的铝塑包装步骤，中控环节的密封性检查方法大家一般会做具体描述吗？有没有不具体描述，被CDE发补的经历呢？

答：不用描述，没有收到发补。

问题18:大家怎么理解生产工艺信息表对于原料药检测方法和原料药厂家注册标准一致性的对比要求呢？原话说的是对比方法（类型）的异同，是否意味着只要是同一类方法，就可以认为不存在差异呢？例如：都是HPLC方法，但具体方法参数可能完全不同，可否也认为是相同的方法呢？大家平时是怎么理解这个要求来做判断的呢？

答：方法一致性对比不仅是原理，也是参数信息对比。有差异需要三批数据对比方能得出结论是否一致。