问题:注册检验前置，已经检验完了，但是审评过程中发补又对质量标准做了修改，那注册检验还会对修改的部分重新检验？

首先企业自身确认修改部分是否可能涉及到注册检验和复核，比如仅是质量标准收严，与检测无关，很易判断没有二次检验的风险；

如果涉及到质量标准中增加某一检测项目，比如杂质，或者溶残，或者XRPD等项目，原有的注册检验报告中没有该检测项，则大概率需要二次检验，同时与CDE沟通确认一下。

在进行二次注册检验时，可能会面临样品效期不满足二次药检的时限要求，怎么办？

可与中检院沟通，使用第一次的注册检验样品，企业需要评估当前的样品是否足以稳定来满足二次的检测，同时也要承诺如果样品检测过程中由于效期的问题发生无法重现样品的检测，由企业承担责任。

IND相关问题

问题1:有个品种在一期准备进入二期的阶段，先打算增加规格，另外把名字由分散片改成普通片，处方工艺不变。这种变更需要补充申请吗？

答：增加规格要报补充申请。如果仅仅是名字的改变，剂型未有改变，可以不报补充申请。

问题2:想要去澳门上市的产品是必须现在内地先进行上市才行吗？还有没有其他渠道？

答：需要的，一般HK的DoH批准后，澳门也能上市了。

问题3:请问如果制剂IND申报资料中使用了登记状态为I的辅料，在制剂资料中需要有特别注明的地方吗？需要在申请表中说明要进行关联审评吗？

答：不需要特别说明，IND不关联审评。

问题4: 创新药原料药和制剂共同申报，现在只有实验室的研发数据申报，暂时不确定原料药的生产商在哪里，这样申请表中的原料药生产商可以不写吗？或者可以写实验室的研发单位吗？

答：可以不写。

问题5:注册批次信息收集项检测有什么要求？可以在研发试验室进行吗？合规要求是和放行QC实验室一样的要求吗？在那条法规提到了吗？

答：在有一定研发规范体系下实验室测定即可。

问题6:胶囊制剂本身不含动植物源，只是胶囊壳含有动物源。胶囊壳自身出厂做了沙门菌的话，我们胶囊制剂还要做沙门菌检测吗？

答：动物源要做沙门菌的。

问题7:有个创新药在做临床前研究，现在计划临床爬坡的最高两个剂量组每天给药剂量会超过2g，请问该原料药和制剂的杂质鉴定和界定限需要按照q3a和q3b来设置吗，还是ind申报阶段可以不设置那么高，可以按照低于2g来进行设置？

答：临床期间可以适当放宽设置限度。

问题8:注射用的原料药微生物需要做方法开发吗？还是直接做系统适用性实验就可以检测了？

答：要做验证，方法基本固定的。

问题9:为什么我们原料药什么都没动，但是登记平台更新日期那块会有更新呢？

答：可能的情况：变更代理，NMPA中等备案，补发批准通知书

问题10:原研中说含有X个水，现在CDE让我们确认水分子的存在形式和结晶水的个数，请问针对这个问题有没有遇到过，该怎么研究？

答：使用DSC，TGA，调整升温速率，大部分就可以分析出来了。

NDA相关问题

问题11：上市后变更的注册标准变更，是对质量标准全部复核还是只对变更项复核？

答：样品检测会按照变更后的整体标准进行检验，标准只复核变更项。

问题12:有测过甲磺酸盐中甲磺酸含量嘛，我们现需要测定成盐比？

答：如果确定酸就是甲磺酸，不用考虑专属性的问题，电位滴定方法最快，化合物应该也是碱性化合物。

问题13:注册检验前置，已经检验完了，但是审评过程中发补又对质量标准做了修改，那注册检验还会对修改的部分重新检验？

答：需要的，面临二次注册检验。

问题14:N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛化合物，作为起始物料，有关物质检测如何开发？

答：  几个点需要考虑：

第一，化合物是不是市售的，供应商能不能提供路线和可能的杂质

第二，化合物是API分子的主要片段吗？占API的分子量大概多少？

第三，化合物的理化性质

这些信息查清楚再考虑是否当RSM控制，定哪些检测项，方法怎么开发。

单从开发的角度看，化合物是个碱性化合物，有个碱性中心，可以模拟一下化合物的pKa，液相色谱酸性体系保留肯定弱，酸性可以试试100%亲水的色谱柱，但建议走碱性体系保留会好点，液相方法不行，再考虑气相色谱。

 这个物质，采用 HPLC、NMR 或 GC 测含量都可以，但是采用 HPLC 或 NMR 控制有关物质不行，因为这里面的杂质可能都没有吸收或无保留。

这个物料DMF-DMA一般是用来做关环的，虽然可能构成结构的一部分，可能只提供一个碳，贡献量很低，个人认为可以不作为起始物料，主要还是看你API的分子结构大小决定。

问题15:进口已上市制剂中增加原料药供应商，新增的原料药没有在国内登记，这种情况是不是重大变更？

答：需要进口制剂报补充申请，并把API资料与制剂变更资料一起提交给CDE。

问题16:工艺验证做的30片/瓶，申报的时候能不能写30片/瓶和60片/瓶呢？

答：不行。不同包装都需要有验证和稳定性数据。

问题17:制剂用的胶塞新增了一个生产场地，原来用的是总部生产登记的，现在是总部的子公司生产的，总部登记的，是技术转移，生产工艺标准完全一样，法规又说了原则上登记人应该是生产企业，所以算换了个供应商吗？主要是在考虑要不要做制剂的研究。

答：新增包材供应商，同材质，按微小或中等变更进行相关研究。

问题18:发补的时候二次检验，如果效期不够了，但又不想重新生产，大家都是咋解决的？可以跟中检院申请用首次检验的样品继续检吗？

答：可用第一次的样品，然后写个效期到期的说明，自己承担。

问题19:片剂稳定性的溶出曲线要和参比制剂去拟合吗？如仿制稳定性6个月和参比0月曲线拟合，得出f2，还要≥50

答：一般没有要求对比自研制剂和参与制剂稳定性点溶出，如果老师非让你对比，那可能有其它的原因。

问题20:原料药的中间体和API溶解性项目打算跳检，需要报变更吗？大家按什么变更走的？

答：没听过为此报补充申请的，是有人在NMPA中等变更备案的，可以查一下试试看。

问题21:进口原料药注册检验剩余有效期问题：我们提交的上市登记表上有效期写的48个月，如果按48个月的有效期算，送检的三批样品剩余有效期不足5个月，但是现在稳定性数据做到了60个月，厂家也更新了复验期到60个月，但是现在中检院说他们只看登记表上的效期，这样剩余有效期就不够了，不收样，请问如何处理？

答：先和中检院沟通，与CDE沟通并有书面沟通记录，把不足效期样品以及和CDE沟通的书面文件交中检院，承诺后果自负。