1、概述

口服溶液在临床应用中非常广泛，例如用于治疗过敏性疾病（如盐酸左西替利嗪口服溶液）、便秘（如乳果糖口服溶液）、呼吸道疾病（如氨溴特罗口服溶液）等。此外，口服溶液还可以用于替代注射液给药，以减少注射剂可能引起的不良反应，提高患者的用药安全性和依从性，因此口服溶液剂是一种重要的药物制剂形式。因此国内的口服溶液剂也有很大的仿制市场。

仿制药在进行开发时，必须与参比制剂进行全面的质量特性对比研究，并且其质量不低于参比制剂。国家药监局药审中心在2024年07月08日发布了《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》（2024年第35号），规范和指导化学仿制药口服溶液剂的药学研发。根据此指导原则，结合合《关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求 (试行)的通告》(2016年第120号) 、《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2017年第100号) 及相关要求，分享一些案例，讨论化学药品仿制药口服溶液剂质量研究与控制的测重点和常见问题。

2、质量特性对比研究

2.1 常规项目的研究

口服溶液剂的常规研究项目包括：性状、鉴别、pH 值、澄清度与颜色、有关物质、装量、微生物限度、抑菌剂和含量等项目，并与参比制剂进行对比研究，且应不低于参比制剂。

2.1.1 性状

应为澄清液体（或应为XX色/XX气味的澄清液体）。根据口服溶液剂的定义：口服溶液剂系指原料药溶解于适宜溶剂中制成的供口服的澄清液体制剂。性状通常可以通过目视来完成。

2.1.2 鉴别

根据活性成分或关键辅料的特性，通过物理方法和化学方法进行定性分析；部分鉴别试验可查看中国药典收载的通则：3417、3418、0301、2001。

2.1.3 pH值

口服溶液剂的pH取决于具体药物成分和制剂要求， 一般为3.0～9.0，根据药物种类和制剂特性而定；例如，五维赖氨酸口服溶液的pH值应为3.0～5.0，复方核酪口服溶液的pH值也应在3.5～5.0之间，布洛芬口服溶液的pH值应在7.0~9.0之间等等。pH值的检测可以依据中国药典2020年版四部通则0631 pH值测定法。

2.1.4 澄清度与颜色

口服溶液剂应为澄清的，不应有明显的浑浊现象；口服溶液的颜色应符合规定标准；澄清度和颜色的检测通常通过与标准溶液进行比较来完成。

2.1.5 有关物质

在《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》（2024年第35号）中，明确指出：由于口服溶液剂处方中辅料种类通常较多，且为溶液状态，其杂质谱通常较固体制剂更加复杂，需特别关注原料药在溶液状态下可能形成的降解产物、原料药与辅料的反应产物。存在异构体情况的化合物，在溶液状态可能易发生消旋或异构化，应关注异构体杂质的研究。另还需关注潜在致突变杂质和元素杂质。比如盐酸西替利嗪口服溶液中可能存在西替利嗪甘油酯和西替利嗪丙二醇酯等杂质，研究表明这些杂质的产生可能与原辅料相容性有关。

有关杂质的检测方法主要包括：高效液相色谱法（HPLC），气相色谱法（GC），原子吸收光谱法（AAS），质谱法（MS），紫外可见分光光度法等等。这些方法的选择可根据具体的检测需求和样品的性质而定。

2.1.6 装量

装量原则上应与参比制剂保持一致。单剂量包装的口服溶液剂的装量检测一般依据中国药典2020年版四部通则0123 口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂项下相关规定进行，多剂量包装的口服溶液剂需要按照中国药典2020年版四部通则0942最低装量检查法项下规定进行检测。

2.1.7 微生物限度

口服溶液剂属于非无菌制剂，需要进行微生物限度检查和控制，且应满足《中国药典》2020年版三部通则1107 非无菌药品微生物限度标准项下相关规定。对于一些特殊成分或生产工艺的口服溶液，可能需要根据具体情况调整微生物限度标准，并进行相应的风险评估。

微生物限度检查通常采用常规法、原液稀释法和薄膜过滤法等方法。

2.1.8 抑菌剂

抑菌剂的检测不仅包括含量测定，还包括其抑菌效力试验，以保证抑菌剂的用量符合微生物控制的要求。

根据口服溶液剂所含抑菌剂的种类及用量采用合适的检测方法进行抑菌剂含量检测，常用的方法有高效液相色谱法等等；抑菌效力检查根据中国药典2020年版四部通则1121抑菌效力检查法进行。

2.1.9 含量

仿制药的活性成分应与参比制剂保持一致。口服溶液剂的含量检测方法较多：高效色谱法（HPLC），比色法，电位滴定法，UPLC-QDa法，核磁共振(NMR)等。比如：蛋白琥珀酸铁口服溶液中的铁含量可以通过2,2'-联吡啶络合物比色法测定，乳果糖口服溶液中乳果糖含量可以通过UPLC-QDa法测定。

2.2 基于产品特性的研究

2.2.1 口服滴剂的滴液速度和滴液均匀度的研究

对口服滴剂参比制剂质量特性研究时，还需要包括滴液速度和滴液均匀度项目。

口服滴剂是一种用于口服的液体制剂，通常以小体积或以滴计量的形式给药，常见的使用方法为通过包装内的量具直接滴入口中，或者稀释后服用。口服滴剂的使用剂量通常以滴来描述，比如维生素D3口服滴剂（(THORENS 10000 I.U./ml oral drops,solution)在使用时成人推荐剂量为每天3到4滴，盐酸西替利嗪滴剂（Cetirizine Dihydrochloride Oral Drops）在使用时成人的推荐剂量为每日1ml(10mg，约20滴）。因此为了充分保证临床使用中的一致性、准确性，仿制制剂应该设计出与参比制剂的滴液，并进行滴液速度和滴液均匀度的质量一致性和稳定性研究。口服滴剂的性状、黏度等可能影响滴度的速度；口服悬浊滴剂还需要考虑赋形剂的特性、药物颗粒等因素；口服滴剂包装内一般附有滴管、吸球或其他量具，量具的材质、尺寸、最低刻度等因素也可能对滴液产生影响。

滴液速度是指在一定时间内滴出的液体滴数，而滴液均匀度则指在滴出的每滴液体的体积是否一致、含量是否一致。在实际操作中，可以通过精密测量滴出的液体质量来计算平均滴出量，从而评估滴液速度和均匀度。

滴出速度和滴出均匀度的检测方法主要有以下几种：1）滴速传感器检测；2）机器视觉技术；3）电容式传感器；4）相位多普勒技术；5）视频图像分析；6）玻璃量筒法、质量法和比重法。其中，方法1-5，是利用技术手段，对滴液进行分析或检测来获取或计算出滴液的速度，方法6主要通过比较同一滴管在不同试验条件下释放滴液的重量或体积差异来评价其均匀性。笔者觉得，上述方法检测缺少对滴液的含量及含量均匀度的关注，因此在进行试验时，或许增加对滴出的液体的含量的检测。

另外滴出速度的检测方法也可参照“5302 滴眼剂用塑料瓶及组件”中“4.2.5滴出量”项目进行检测。

2.2.2 对水性基质的口服溶液剂中的洋葱伯克霍尔德菌群的研究

2021年11月26日发布的《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》通告中规定：对于吸入、口服、粘膜、皮肤和鼻腔给药的水溶液非无菌制剂，一般应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia complex，Bcc）进行研究，制定相应的控制策略。

中国药典现行版、欧洲药典现行版中的微生物限度考察中均暂未对Bcc菌提出相关要求；ICH Q7及ICH Q6A也未关注到Bcc菌的污染和控制问题。USP（60）关注了Bcc菌，在原有的微生物限度检查的基础上对Bcc菌提出了新的要求，并对其检测方法进行了详细规定。在对水性基质的口服溶剂中的洋葱伯克霍尔德菌群进行研究时，检测方法可依据USP（60）中的微生物限度检测方法。

2.2.3 儿童用口服溶液开发时需要关注的问题

对于儿童患者，需要对口服溶液含有的特殊辅料（或其含有的成分）进行关注，进行风险评估，必要时纳入质量标准，进行控制。

比如丙二醇可能在4岁以下儿童体内蓄积，可能产生不良反应如腹泻等；乙醇有引起儿童患者急性或慢性中毒；香精成分中的小分子酯类为致突变杂质，需要严格控制和检查；苯甲醇、丙二醇和并二醇酯都可能引起幼儿的严重不良反应。