摘要

申办者、药物临床试验机构、监管方均是药物临床试验质量管理的重要角色。申办者是药物临床试验质量的最终责任人，药物临床试验机构负责药物临床试验的运行管理，监管方负责对药物临床试验的监督管理。同时，申办者和药物临床试验机构还是药物临床试验质量管理的重要被评价对象。目前，药物临床试验各方均在积极探索科学的质量管理评价方式。受限于药物临床试验及其质量管理过程的复杂性，现有评价通常更关注硬件建设水平，对质量管理相关软实力评价的研究尚欠深入。本研究介绍现有的质量管理理念，从法规要求、学术研究等方面简要梳理我国药物临床试验质量管理评价的现状，从药物临床试验性质、药物临床试验管理模式、药物临床试验现场检查等维度分析药物临床试验质量管理评价面临的挑战，借鉴药品领域的质量管理体系理念，从循证决策的角度，探讨可行的药物临床试验质量管理评价策略。

 

Abstract

Sponsor, drug clinical trial institution, regulation are all important for the quality management (QM) of drug clinical trials. Sponsor is ultimately responsible for the quality of drug clinical trial. Drug clinical trial institution is responsible for the operation management of drug clinical trial. Regulation is responsible for the supervision of drug clinical trials. Meanwhile, sponsor and drug clinical trial institution are also important evaluated objects for their QM. At present, the development of scientific methods for QM evaluation of drug clinical trial is attracting increasing interests. However, at present, the studies mainly focus on evaluating hardware construction levels other than managing abilities, partially due to the complexity of drug clinical trials. In this study, existing QM theories were summarized, the existing strategies were reviewed, and the evaluating challenges for QM were discussed. In the view of evidence-based decision-making, potential evaluation strategies were discussed based on the concept of quality management system in drug related fields.

 

关键词

药物临床试验 / 质量管理评价 / 循证决策 / 药品监管科学

Key words

drug clinical trial / evaluation of quality management / evidence-based decision-making / drug regulatory science

 

 

在药物临床试验中，申办者是负责临床试验的发起、管理和提供试验经费的个人、组织或者机构，是试验质量的最终责任人[1]，一般为制药企业；研究者是负责实施临床试验的试验现场负责人，对试验质量，以及受试者权益和安全负责[1]，一般为临床医生；药物临床试验机构是研究者所在单位，承担着临床试验质量管理的重要责任，一般为二级甲等以上医疗机构[2]。

申办者、药物临床试验机构与研究者、监管方在药物临床试验质量管理中发挥着重要作用，其中申办者、药物临床试验机构与研究者也是药物临床试验质量管理的被评价对象。申办者一般通过监查和稽查方式进行药物临床试验质量管理。药物临床试验机构既是受试者权益保护的责任主体，又在药物临床试验的运行管理中发挥着统筹作用，其是指具备相应条件，按照《药物临床试验质量管理规范》[1]（Good Clinical Practice, GCP）和药物临床试验相关技术指导原则等要求，开展药物临床试验的机构（以下简称GCP机构）。GCP机构的质量管理方式主要为自评价和机构质控。监管方依据相关法规开展监督管理，药物临床试验现场检查（以下简称现场检查）是重要方式，除药物临床试验实施情况外，还会关注申办者和GCP机构的药物临床试验质量管理情况。

GCP机构是我国药物临床试验中的特有角色，我国对GCP机构实施备案制管理[2]。与多限于品种项目核查的欧美国家不同，我国药品管理法[3]和《药物临床试验机构管理规定》[2]等法规中还包括对GCP机构的监督检查要求：药品管理法要求药品监管部门开展检查，以持续监督GCP机构对法定要求的符合情况；《药物临床试验机构管理规定》要求药品监管部门对GCP机构的备案情况、临床试验专业和备案地址的变更开展首次监督检查，并根据其自评价情况、试验开展情况、既往监督检查情况等开展日常监督检查。

本文介绍药物临床试验质量要素，阐述全面质量管理（total quality management, TQM）、循证决策、质量源于设计（quality by design, QbD）和基于风险的质量管理等理念，梳理药物临床试验质量管理评价现状，并从药物临床试验固有的复杂性和异质性角度分析药物临床试验质量管理评价面临的挑战，探讨可行的药物临床试验质量管理评价策略。

 

1、 药物临床试验质量要素

药物临床试验是在人体进行的系统性试验，在支持新药上市审评中占据重要地位，意在发现或验证试验药物的药理学、药效学、药代动力学等性质，确认药物的安全性和有效性[1]。伦理符合性、数据可靠性、执行合规性是药物临床试验的三大质量要素。

受试者权益和安全保护是药物临床试验的基本原则。药物临床试验应遵守《赫尔辛基宣言》[4]的伦理原则，包括知情同意、医疗处理、隐私保护和受试者保护等，伦理委员会负责伦理审查，临床试验的实施必须获得伦理委员会的书面同意。在我国，伦理审查按照《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》[5]审查，医疗和卫生机构对伦理审查工作的独立性负责。伦理委员会至少由7人组成，其结构应考虑性别和民族的均衡性，并受医疗和卫生机构管理，以及研究参与者的监督。

良好的数据质量是药物临床试验结果可靠的基础。数据质量应遵循ALCOA[attributable（可归因性）、legible（易读性）、contemporaneous（同时性）、original（原始性）、accurate（准确性）]、ALCOA+[除ALCOA外，还符合complete（完整性）、consistent（一致性）、enduring（持久性）、available（可获得性）的要求]原则[6]。药物临床试验涉及的数据量大、数据类型多，包括临床评价、实验室数据及相关研究报告等，发生记录缺失、记录错误、记录和报告延迟、数据转录/转移/处理异常等均会影响数据的质量。申办者可通过建立独立的数据监查委员会定期评价数据质量[1]，数据管理的具体实施方法可参考《药物临床试验数据管理工作技术指南》[7]。

执行合规性是药物临床试验的关键质量要素，药物临床试验的开展和实施应遵守相关法律法规。国际上，人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）通过制定指南提出了对药物临床试验的基本要求，大部分国家在药物临床试验中都会遵循ICH发布的指南。通常，不同国家或地区会依据自身情况颁布临床试验相关法律法规，规定药物临床试验各角色的职责和质量标准。例如，在美国开展的药物临床试验应遵守《联邦法规》第21章的规定；在欧盟开展的药物临床试验应遵守法规536/2014[8]和指令2001/83/EC[9]等的规定。在我国开展的药物临床试验应遵守我国GCP的规定，包括试验设计、实施、记录、评价、结果报告和文件归档等[1]。

 

2、 质量管理理念

2.1 TQM和循证决策

目前，TQM是主流质量管理理念，而质量管理体系（quality management system, QMS）是其具象表现。国际标准化组织（Internatonal Organization for Standardization, ISO）是全球权威的非营利性标准化组织，我国是ISO的创始成员国之一[10-11]。在ISO发布的众多标准文件中，ISO 9000族适用于所有的制造业、服务业，是最为核心的QMS系列标准。其中，ISO 9000[12]阐述了QMS相关的术语概念和质量管理原则，是其他标准文件的基础；ISO 9001[13]要求采用基于风险的思维和过程方法，是QMS建设和运行的基本要求；ISO 9004[14]用于指导组织绩效的系统性改进。根据具体需求，ISO还在ISO 9000族的基础上发布了许多面向医药、汽车、信息技术等特定行业的标准文件。

循证决策是TQM的基本原则和质量管理的重要方法，是科学改进QMS、不断提升产品或服务质量的基础。ISO 9001包含7项质量管理原则，通过7个章节阐述了对QMS的具体要求，除“改进”章节外，循证决策在其他章节中均属于主要原则。循证决策能通过分析客观数据和信息并对它们进行科学处理，使复杂且不确定性高的决策变得更为客观、可信，从而改进决策过程，提高组织或项目运行的有效性和效率[12]。药物临床试验会产生试验数据、运营数据、质控数据等多类数据和信息，它们通过定性评价和定量处理，能为药物临床试验质量管理评价提供更加客观、全面的视角。基于TQM的循证决策可由面及点，使评价主体从全局的角度充分识别药物临床试验的质量风险、质量管理问题；也可由点及面，协助评价主体通过对具体风险、问题的针对性关注逐步改进药物临床试验及其管理体系，使被评价对象以有限的质量成本持续提升试验质量。

2.2 质量源于设计和基于风险的质量管理

QbD和基于风险的质量管理是药品研发领域最为核心的质量管理理念。迄今为止，ICH已针对质量（quality, Q）、安全性（safety, S)、有效性（efficacy, E）、多学科（multidisciplinary, M）4个论题发布了60余项指南[15]。

ICH Q系列和ICH E系列指南分别适用于药品制造和临床研究领域。ICH Q8[16]、ICH Q9[17]、ICH Q10[18]是药品研发相关的关键指南，ICH E6[19]、ICH E8[20]是临床研究相关的核心指南。这些ICH指南对药物临床试验均具有指导意义，特别是在质量管理理念上，两类指南有相适应的部分，如ICH Q8和ICH E8均强调QbD，ICH Q9、ICH E8、ICH E6均强调基于风险的质量管理。此外，ICH Q10还融合了ISO 9001的理念，提出了覆盖药品全生命周期的药品质量体系的概念。在上述指南中，除ICH E6是以临床为中心外，其他指南都以药品为中心，仅将临床研究作为药品研发的一环，但QbD、风险管理、知识管理等质量管理理念和方法的提出对药物临床试验体系化管理具有极大的推进作用。

QbD主要包括两方面的内容[18-19]：①产品或项目全生命周期已有知识和结果的整合；②风险管理和知识管理的运用。药物临床试验一般作为项目进行管理，应至少保证将质量设计融入到药物临床试验的实施过程和管理过程中[21]。药物临床试验及其质量管理流程复杂，关键数据/流程和非关键数据/流程对试验质量的影响程度不同，精准识别关键质量因素及其潜在关联是基于风险的质量管理的首要步骤，也是QbD的基础。ICH E8从药品研发的角度提出了应确定关键质量因素的建议[19]。从药物临床试验角度看，同样宜通过建立开放的沟通机制、重点关注关键数据/流程、让利益相关方参与试验方案和管理程序设计、开展回顾性活动等方式对关键质量因素进行风险管理。

对于药物临床试验，基于风险的质量管理应遵循3大原则，即以患者为中心、科学循证、风险相称[16]。药物临床试验质量管理应始终以患者为中心，包括受试者和试验用药物适用人群。在试验早期阶段，倾听患者需求或让患者参与设计可能会提高患者依从性，促进确定有临床意义的终点指标[19]。药物临床试验的风险评估应基于科学知识和历史数据，使用前瞻性、多学科的方法持续监测试验方案和管理程序，并在受试者可接受的基础上进行适当调整。风险相称是使药物临床试验质量管理效益最大化的有效途径。药物临床试验固有的异质性较强，不同品种、不同阶段、不同类型项目的目的、特点不同，风险水平不同，对风险管理的要求也有所不同。对非关键数据/流程的过度关注会增加质量成本，甚至占用关键数据/流程的质量管理资源，减缓试验进程，故宜采用与药物临床试验质量风险相称的策略。

 

3、 药物临床试验质量管理评价现状

药物临床试验质量管理的科学、合理评价是高效决策的前提条件。传统上，药物临床试验质量管理评价主要通过申办者的监查、稽查和监管机构的事后核查等实现[21]，质量成本较高。随着药物临床试验的发展，药物临床试验质量管理评价趋于体系化、精细化，事前管理理念和管控模式（如风险管理）逐渐成为药物临床试验质量管理评价的主流方式，评价重点也逐渐由着眼于单个项目的实施质量转变为着眼于多项目的药物临床试验质量管理，甚至更高层次的药物临床试验QMS。

科学、合理的药物临床试验质量管理评价方式能促进试验质量的持续提升，医药行业和学术界都在积极探求可行的评价方法。美国、欧洲等国的药物临床试验质量管理被评价对象主要为申办者，欧美国家正积极开展相关研究并已取得一定成果。欧洲临床研究基础设施网络是一个致力于促进申办者和研究者跨国开展和管理临床试验的行业组织[22]，其汇总整理了药物临床试验的关键风险因素，并在此基础上组织制定了《临床研究风险管理指南》[23]，该指南中阐述了其开发的基于风险的质量管理工具的使用方法。TransCelerate是一个致力于改善患者和研究机构体验、促进和协调医药行业信息共享、提高申办者效率的行业组织[24]，其开发了一套基于风险的质量管理策略，包括一项指南，以及用于风险策划、风险评估、监查等的工具[25]。由于医疗体制、监管模式的差异，我国药物临床试验质量管理被评价对象主要为GCP机构。由国内医院、医学院校、药物研究院所、制药企业等成立的“中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟”于2019年发布了《临床试验机构能力评估系列标准》[26]，体现了我国医药行业对GCP机构的药物临床试验质量管理评价的重视、对行业自律与高质量发展的自我要求；裴高鑫等[27]发表了《中国药物临床试验机构能力评价指标体系研究》的论文，从结构、过程、结果3个维度，形成了GCP机构质量管理建设、能力发展情况、创新能力与成果产出情况的一级指标。

监管方主要通过制定指南来指导申办者的药物临床试验质量管理，依据法规开展药物临床试验质量管理评价。2013年，美国FDA和欧洲药品管理局（Europe Medicines Agency, EMA）分别发布了《临床研究监督——基于风险的监查方法》[28]和《临床试验中基于风险的质量管理反思文件》[29]，以指导申办者进行基于风险的药物临床试验质量管理。此外，EMA还发布了《GCP检查发现和效益风险平衡考虑要点》[30]，为监管方的药物临床试验质量管理评价提供参考。

我国监管机构对药物临床试验质量管理的评价既包括品种项目核查，又包括GCP机构监督检查，其同样强调基于风险的质量管理。《药品注册管理办法》[31]、《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》[32]、《药品注册核查工作程序（试行）》[33]、《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》[34]、《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》[35]均是基于风险的质量管理的重要体现，且提出了“基于风险的注册核查”“基于风险的日常监督检查”“对检查发现的缺陷进行风险评估和分级”等要求。

 

4、 药物临床试验质量管理评价面临的挑战

现场检查是重要的药物临床试验质量管理评价方式，但仅比较检查缺陷和数量无法准确、全面地反映申办者或GCP机构的药物临床试验质量管理情况。

4.1 试验复杂性

药物临床试验质量管理由多方协同运作，包括申办者、GCP机构、监管方等。申办者的药物临床试验质量管理涉及临床运营团队、质量管理团队、研究团队等的跨部门协作，还可能涉及合同研究组织等外部组织，利益相关方多，各方的管理制度和程序形成了复杂的药物临床试验质量管理网络，对申办者的质量管理能力、关系管理能力提出了较高要求。对于GCP机构，药物临床试验质量管理不仅需要具有临床经验的专家判断医学合理性，还需要质控人员判断数据、记录的逻辑性和规范性，确保药物临床试验方案依从性、数据真实，以及职权分配清晰、合理且履职正确。

ICH E6和我国GCP均要求申办者建立覆盖药物临床试验全过程的QMS，但国内外都暂未提出相关基本要求，也无针对申办者的药物临床试验质量管理评价的统一标准，仅ISO 9000族和ICH Q10可供参考和借鉴。因此，监管方往往难以直接对申办者的药物临床试验质量管理进行评价，而多在品种上市前通过注册核查对具体项目进行评价，时间和人力成本均较高。GCP机构会设立或者指定专门部门（多为机构办公室）来统筹药物临床试验质量管理等，其中涉及到的GCP机构内跨部门的协作，GCP机构会根据医院管理框架与组织机构框架选择符合自身实际的管理方式。例如，在质控人员的选派上，既可直接由机构办公室人员承担，也可由机构办公室人员联合专业组的质控人员共同承担，故无法使用固化的评价要求或人员配备比例来评价GCP机构的药物临床试验质量管理。

关于现场检查，品种项目核查与GCP机构监督检查的目的不同，关注重点和评价内容亦不同。其中，在对药物临床试验项目的现场核查中，关注的是申报资料的真实性、一致性，以及试验的合规性、数据可靠性、受试者保护；在对GCP机构的监督检查中，备案后首次监督检查的目的是考察GCP机构承办药物临床试验的能力，日常监督检查的目的则是持续检查GCP机构的合规性[2]。此外，还可能会有延伸检查或有因检查[2,35]。因此，当对多种类型检查的查出缺陷进行综合分析时，仅依靠缺陷数量比较是难以得到清晰、明确的药物临床试验质量管理评价结论的。

4.2 试验项目差异

药物临床试验项目的差异可从研究药物、研发阶段或目的、专业组3方面来进行解读。就不同类型的研究药物而言，抗肿瘤药项目的试验方案设计复杂、周期长，通常存在特殊的安全性风险，在受试者入组、试验方案执行、安全性信息报告等环节容易产生缺陷条目[36]；罕见病用药项目存在患者数少、疾病异质性高且未被充分认知，以及缺乏有效的研究终点指标等特征，临床试验实施过程中的受试者安全性相关风险更为隐蔽[37-38]；局部用药的给药途径特殊，项目质量管理中须着重评估给药装置、给药部位等引入的风险[39]。

就不同研发阶段或目的的临床试验而言，Ⅲ期临床试验是药物治疗效果的确证阶段，受试者以患者为主，须更加关注药物疗效和安全性的评估，为药物能够注册上市提供充分的证据。相比之下，生物等效性试验的受试者以健康个体为主，研究周期短，主要考察与参比制剂的差异，一般来说安全性风险小于创新药的首次人体试验[40-41]。

就不同专业组而言，其人员配备、承接项目的性质和数量都有差异。特别是涉及儿童或未成年人、孕妇等特殊人群的专业组，其知情同意过程的复杂程度和重要程度就与其他专业组不同。

4.3 GCP机构差异

GCP机构的差异主要体现在专业组的数量、组成和特色上。不同专业组由于在药物临床试验中承担的角色不同（如组长单位、组员单位），受监督检查的次数差异大，仅根据项目检查缺陷的类型与数量无法对GCP机构的药物临床试验质量管理进行准确的评价。

 

5、 药物临床试验质量管理评价改进的对策讨论

风险管理、问题管理是质量管理的重要组成。风险管理是使用确定的方法或措施管理不确定因素的有效途径，能使申办者和GCP机构更高效地应对紧急事件，有利于保障受试者权益和安全，保证数据质量。问题管理能使申办者和GCP机构从质量缺陷中分析潜在的质量管理问题，及时采取纠正和预防措施，从TQM的角度优化试验方案和流程，从而实现QMS改进，不断提升试验质量。因此，风险管理、问题管理是药物临床试验质量管理评价的关键切入点。

药物临床试验风险管理是在试验全生命周期中评估、控制、沟通和回顾质量风险的系统化流程[17]。药物临床试验通常周期长、成本高，涉及的环节和人员复杂，对风险评估、风险控制、风险监测等的需求高。基于已有数据和资料评估危害源和相关风险的可能性、严重性、可检出性，有利于质量风险的迅速识别和持续监测，从而为及时采取风险控制措施提供依据。

药物临床试验问题管理是纠正孤立性缺陷、预防系统性风险、持续提升试验质量的重要手段。根据QbD，科学、合理的药物临床试验过程设计是提高试验方案依从性、避免质量缺陷的根本方法。对于多方协同管理的药物临床试验，质量缺陷或质量风险的反复发生或检出，可能是由于未及时纠正某个部门已有的质量管理问题所致。多个部门微小质量管理问题的累积，可能会导致药物临床试验整体的质量缺陷，或产生不必要的质量风险。健全的问题管理机制能协助申办者、GCP机构等发现药物临床试验实施过程、管理过程的可调整流程，便于及时干预质量管理问题，提升试验质量。

因此，对于药物临床试验质量管理评价，应围绕质量风险和质量管理问题，从QMS的角度进行全面评价。

循证决策是药物临床试验质量管理评价的基本原则和方法，数据管理、知识管理是循证决策的有效策略。数据管理是保证数据真实、可靠的有效手段，能为药物临床试验循证决策提供可靠依据，确保决策的可溯源性。利用数据分析和统计技术，还可将无序的质量管理信息转变为量化的评价信号，对药物临床试验质量及其质量管理进行动态和可视化的评价。

数学模型、计算机技术等外部工具是简化GCP机构质量管理评价方式、提高评价效率的重要辅助工具。申办者和GCP机构的既往检查缺陷记录是定量评价的数据来源，定量评价方法可参考药品相关领域如ICH Q9中的风险管理工具。可根据风险因素、既往检查缺陷记录等数据分析结果构建由量化指标组成的数学模型。例如，田伟等[42]根据对医院内数据的分析结果，采用德尔菲法确定指标权重，构建了综合评价模型以评价临床科室的运营状况。利用计算机技术可在数学模型的基础上进一步提高评价效率。李彻等[43]利用医院既往临床试验质控报告，通过半监督学习的自训练方法形成质量问题自动分类工具，实现了质量问题分析报告的量化与可视化，减少了质量管理过程中的重复工作，提高了GCP机构药物临床试验质量管理的效率。

总之，可基于TQM理念，参考ISO 9000族的QMS要求，借鉴ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10等药品制造领域中已得到普遍应用的质量管理理论和框架，从风险管理、问题管理的角度，利用循证决策的方法，在既往数据和信息中发现药物临床试验质量管理规律，对药物临床试验质量管理进行全面、系统的评价。另外，还可通过知识管理促进药物临床试验各方达成共识，在此基础上辅以自动化技术，提高质量风险和质量管理问题的监测和预警效率，并通过量化的分析方法将文本形式的质量管理记录或报告转化为药物临床试验质量管理趋势预测数据，通过可视化分析方法提高研判效率。

 

6、 小结

药物临床试验具有多样性和复杂性，仅通过简单的既往检查缺陷和数量比较不能准确反映质量风险，只通过硬件建设和人员配备分析也无法全面体现药物临床试验质量管理情况。在理想情况下，进行药物临床试验质量管理评价时，不仅须通过定性分析识别药物临床试验实施过程和管理过程中的风险因素，还应将风险转化为可量化的指标，实现对药物临床试验质量管理的全面、科学、高效的评价。

目前，国内外都在开展药物临床试验质量管理评价的研究并取得了一定成果，但对基于QMS的质量管理评价的关注相对较弱，暂无对申办者的药物临床试验质量管理评价指南。对GCP机构的药物临床试验质量管理评价多关注机构建设水平评价，较少涉及风险管理、问题管理等评价。即使是评价GCP机构的药物临床试验质量管理，大多研究也仅着眼于质量管理的点、线、面层级，或以点带线，讨论人员配备、制度文件等关键点；或以线成面，讨论质量控制、质量保证等操作措施。而以面扩体，上升到讨论QMS的药物临床试验质量管理评价则相对较少，且缺少直观、系统的评价工具。

在质量管理过程复杂、异质性高的药物临床试验中，数学模型和计算机技术的合理运用是改进药物临床试验质量管理评价的重要对策，可量化的可视化评价模型不仅能为申办者和GCP机构提供更为科学、高效的自评价工具，还能协助监管方选择最合适的监督检查方式，促进监管资源的合理分配，提高监督检查的实效。

 

 

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