1、  前言  

本文笔者准备介绍一个CEP生产工艺相关变更PACMP的案例以及EDQM缺陷函内容（REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION）和我们的整改思路，目的是警示同行不要犯类似的错误。之所以选择该PACMP，是因为该PACMP是我们公司向官方（EDQM）提交的首个PACMP，之后的PACMP再也不可能有那么多缺陷。

2、  PACMP内容介绍  

2.1 变更范围、理由及支持性信息

PACMP涉及一个原料药CEP。

该原料药原本仅用于注射剂生产，现有口服制剂上市，市场需求量大幅度增加，维持之前生产批量和生产能力，远远无法满足市场需求，所以急需大幅度提高生产批量和生产能力。

原生产工艺中有一个HPLC制备工艺，用于控制杂质A和B，该步骤放大较困难，且溶剂耗用量非常大，故而尝试开发新工艺防止/减少杂质A和B产生和/或改进清除方式。

在新工艺开发过程中，研发部门找到了清除杂质A的结晶方式，以及减少合成中杂质B生成的工艺要点。

新工艺取消HPLC制备步骤，增加一个结晶步骤，并优化了合成工艺。同时，为了满足新工艺需要，变更了起始物料酸根及其他物料，生产设备，中间产品质量标准和检验方法。

2.2 风险评估、研究内容及可接受标准

基于以上信息，PACMP中包含以下风险评估、研究内容及可接受标准。

变更后合成路线没有变化，化学结构包括立体构型不会发生变化，不用进行结构确证。

最终结晶方式发生变化，晶型可能发生变化，需要比较变更前后原料药的XRD，期望晶型一致，或溶出度无变化。

改变了影响杂质产生的合成工艺及精制纯化工艺，故而有机杂质杂质谱可能发生变化，需要确认现有检验方法的适用性，并证明变更前后杂质谱一致。

承诺采用适用的方法，在同一个系列中检验起始物料、中间产品和API，起始物料和中间产品中如有新杂质，均可以有效清除。

新工艺未使用到新溶剂，原溶剂检验方法继续适用，需要证明变更后的产品溶剂残留符合Q3C要求。

物料和设备变更，可能导致元素杂质风险，需要证明变更后的产品元素杂质符合Q3D要求。

起始物料来源于植物，需要证明新的起始物料黄曲霉毒素和农药残留符合要求。

起始物料酸根变更，相应的生产工艺发生变化，杂质谱可能有变更，需要证明原检验方法是否适用。期望变更后起始物料质量一致，但本条要求不属于否定性条款，仅用于申报分级。

中间产品质量可能发生变化，需要证明新拟定的中间产品质量标准和检验方法是合适的。期望变更后中间产品质量一致，但本条要求不属于否定性条款，仅用于申报分级。

变更可能导致稳定性变化。晶型、杂质分布与变更前一致，可不用进行稳定性；如不一致，需要完成3批6个月加速（5℃±3℃）和长期（-20℃±5℃）稳定性试验，稳定性不得变差。

2.3 申报等级

API杂质分布与变更前一致，即未发现任何新杂质，已有杂质全部符合可接受标准，变更分级为立即通知（IN）；API杂质分布与变更前不一致，即发现新杂质，或已有杂质不符合现有的可接受标准，变更分级为重大（MAJ）。

3、  缺陷及整改措施  

3.1 缺陷一

缺陷描述：变更前起始物料有2个生产商，PACMP中提供了其中一个生产商及其所供应的变更后起始物料资料，请明确或说明这两种不同酸根的物料是否都可以使用？

审评官可能的担忧：PACMP中只提到一个生产商会提供变更后的起始物料，没有明确另外一个生产商及其所提供的起始物料是否继续使用，所以需要澄清变更后原有酸根的起始物料是否继续使用。

启示：PACMP中如果没有提供起始物料生产商信息，估计审评官不会产生这种担心。说明PACMP应尽量简洁，不应提供与变更关系不大的额外信息。

整改：在PACMP中明确拟定的变更仅使用一种酸根的起始物料。

3.2 缺陷二

缺陷描述：所提供的小试某中间产品测试结果显示，该中间产品种产生了杂质RRT0.30和RRT0.34等2个新杂质，杂质RRT1.67（从0.97增加到1.20%）和RRT2.26（从0.02增加到0.14%）显著增加。应对这些杂质的残留对最终物质的影响进行研究/讨论，或者证明各论方法可以检测这些杂质。

审评官可能的担忧：中间产品中出现新杂质或已有杂质显著增加，审评官担心终产品是否可以有效检出这些杂质及其转化产物以及这些杂质带来的安全性风险。

启示：监管方期望在PACMP中尽量提供较多的对评估变更风险有帮助的已有知识。

当已有数据显示变更可能存在某种风险时，应尽量提供证据风险可控，和/或后期控制该风险的研究计划。

整改：在PACMP中提供各论方法可以检测该中间产品中以上杂质的证据，包括典型图谱。

3.3 缺陷三

缺陷描述：对于最后一步中间产品，应澄清RRT 0.6的杂质是否会就是各论方法中RRT 0.72的杂质。当方法改变时，应更好地解释杂质谱的等效性。

审评官可能的担忧：因为中间产品检验方法与终产品不一致，审评官担心中间产品检验方法是否可以有效的指示终产品杂质。

启示：通常期望中间产品与终产品检验方法一致，从而可以更好的跟踪终产品中的杂质来源与去向。当中间产品出于某种原因（如检测效率原因，不同国家和地区采用统一方法等）采用与终产品不一致的方法时，期望两者具有可比性。

整改：提供中间产品检验方法所获HPLC图谱中的杂质峰与终产品HPLC图谱中的杂质峰对映关系及其证据。

3.4 缺陷四

缺陷描述：虽然未使用新的溶剂，且声明变更后结果应符合ICH Q3C，但是接受标准应包括，如果在工艺中使用但CEP中未提及的溶剂超过其ICH限值（如THF、乙酸）的10%，或在最后一步中使用，则应向EDQM适当声明，因为这将导致CEP的修订。

审评官可能的担忧：虽然生产过程中使用的溶剂种类没有变化，但工艺变更可能导致这些溶剂及其携带的溶剂残留风险不同。所以要求变更后资料符合《药用物质的化学纯度和微生物质量CEP申请注册文件的内容》（CERTIFICATION POLICY DOCUMENT Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use）对残留溶剂的控制要求。

启示：EDQM要求，通常需纳入药用物质成品质量标准中予以控制的溶剂是最后纯化步骤中使用的所有溶剂以及任何高于相应ICH限度10%的2类和3类溶剂。

所以，CEP-PACMP中应提交质量标准残留溶剂项目符合以上要求的声明。

整改：提供按该原则制订变更后质量标准的声明。

3.5 缺陷五

缺陷描述：应提供理由，证明在合理的时间范围内对特定变更有公认的未来需求。

审评官可能的担忧：如果没有真正的变更需求，审评PACMP是一种资源浪费。

另外，PACMP的批准是基于现有的法规、工艺和产品知识，PACMP中的变更短期内不实施，基于当前批准的PACMP实施变更和注册申报，可能存在一定的风险。

启示：短期内有真正实施需求才提交PACMP。

整改：说明实施PACMP中的变更对企业具有重大意义，PACMP批准后，变更实施的时间是可以预期的。

3.6 缺陷六

缺陷描述：应承诺，如果方案无效或由于重大变更，将对其进行更新。

审评官可能的担忧：同上。PACMP的批准是基于现有的法规、工艺和产品知识，法规、工艺和产品知识的变化，PACMP可能无效，或需要进行重大变更。

启示：PACMP一经批准，并不是一直有效的，申请人有责任确保其有效性。

整改：按要求提供承诺函。

4、  采用PACMP注册策略的有益效果

4.1 提高变更的可预测性，降低变更实施风险

PACMP经监管方批准后，等于监管方与申报人之间就拟定的变更及支持变更的依据（研究内容和可接受标准）、申报级别在变更实施前达成了一致性意见，申报人按照PACMP承诺开展研究工作，根据研究结果选择相应的变更级别并提交申报资料，提高了变更的可预测性，降低了变更不被批准或需要补充大量研究的风险。

4.2 加速变更的药政审批进程

PACMP经监管方批准后，变更通常至少降低1个等级。比如本PACMP所涉及的变更常规上为重大变更，我们按照PACMP承诺开展研究并符合可接受标准，申报级别变成了立即通知类型。

CEP-PACMP单独提交均按重大变更处理，首轮审评时限为2个月；通常可以同新CEP申报或与其他变更/更新一起提交。CEP变更/更新需要费用，我们通常在新CEP申报或与其他变更/更新一起提交PACMP。