2024年9月，美国食品和药物管理局（FDA）发布了关于控制人用药的亚硝胺杂质指南的修订版，这是对监管机构和药物生产商的一项重要指令。该指南提供了一个检测、预防和控制活性药物成分（原料药）和药物产品中亚硝胺杂质的全面框架。

了解风险

亚硝胺是一类可能对人类健康造成重大危害的化合物。在医药生产过程中，胺（由氨衍生的有机化合物）在一定条件下（如酸性环境）与亚硝酸盐等亚硝化剂相互作用时可形成亚硝胺类化合物，如N-亚硝基二甲胺(NDMA)。国际癌症研究机构(IARC)根据动物研究的证据将NDMA归类为一种可能的人类致癌物质。

亚硝胺可能在药物生产的各个阶段产生，也可能在储存期间或由于原料污染而引入。2018年在某些广泛使用的药物（如血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)）中发现了亚硝胺，引起了监管机构的警觉。

FDA 的修订指南旨在通过为生产商制定更明确的要求和程序来识别、评估和控制其产品中亚硝胺杂质的存在，从而解决这些问题。虽然该指南主要适用于小分子药物，如化学合成的原料药和药物产品，但也适用于含有合成操作的生物制品和其他高风险产品。

产生原因

该指南的核心目标之一是确定亚硝胺杂质产生的根本原因，使生产商能够采取更有效的控制策略。在药物中有多种因素导致亚硝胺的产生，这些因素因生产过程中使用的材料和工艺而异。以下是FDA确定的一些主要来源。

1、合成过程中胺的使用

亚硝胺通常是仲胺、叔胺或季胺与亚硝酸盐等亚硝基化剂发生反应时形成的。在酸性条件下，含有含胺试剂的药物产品和原料药特别容易受到影响。生产过程中试剂、溶剂或催化剂中含有胺会引发这种反应。例如，在某些化学合成中使用亚硝酸中和残留叠氮化物的猝灭反应会为亚硝胺的形成创造有利条件。

2、溶剂、试剂和催化剂的回收

亚硝胺污染的另一个主要来源是使用未经适当纯化的回收溶剂、试剂和催化剂。在回收过程中，溶剂中可能会残留胺类物质，这些物质会在生产过程的后续步骤中与亚硝酸盐发生反应。如果没有适当的监控和纯化，这些亚硝胺可能会被带入最终的药物产品中，即使药物产品本身并不涉及高风险工艺。

3、原材料

药品生产所用原材料的质量和一致性在控制亚硝胺杂质方面发挥着重要作用。供应商提供的原材料可能含有微量亚硝胺或其前体（如仲胺或叔胺）。在某些情况下，杂质可能会在原材料的储存或运输过程中引入，尤其是在溶剂或化学品未经充分清洁而重复使用的情况下。在含亚硝胺物质的设施中处理原材料时，交叉污染是另一种风险。

4、过程控制不足

如果生产过程没有得到适当的优化或控制，生产过程本身也会导致亚硝胺的形成。温度、pH值和试剂添加顺序等反应条件的变化会导致亚硝胺的形成。此外，控制不当的纯化步骤可能无法有效去除这些杂质。例如，某些干燥工艺（如高温流化床干燥）会促进含氮基团的原料药中亚硝胺的形成。

5、辅料和包装材料

除了原料和合成过程外，亚硝胺杂质还可能来自药物制剂和包装材料中使用的辅料。亚硝酸盐作为常见的亚硝酸化剂，通常存在于防腐剂、稳定剂和填充剂等辅料中。这些杂质会与原料药中的胺发生反应，导致在药品的保质期内形成亚硝胺。同样，某些类型的包装材料也会通过浸出或污染的方式将亚硝胺引入药品中。

控制策略

FDA的指南概述了降低原料药和药品中亚硝胺污染风险的三步策略。这种结构化的方法可以帮助生产商确定风险评估的优先级，确保进行彻底的检测，并实施必要的工艺变更。建议的步骤概述如下。

1、进行风险评估

减少亚硝胺杂质的第一步是进行全面的风险评估。生产商必须对其原料药和药物产品进行评估，以确定亚硝胺形成的潜在来源，包括原材料、辅料、合成工艺和储存条件。风险评估应根据每日最大剂量、治疗持续时间和患者人群等因素确定优先考虑的高风险产品。

风险评估不仅对确定亚硝胺前体的存在十分重要，而且对评估在特定条件下形成亚硝胺的可能性也至关重要。这就需要原料药生产商和药品生产商之间的协作，确保生产过程的各个方面都得到考虑。

2、进行确认性测试

一旦确定存在风险，生产商必须进行确认测试，以验证其产品中是否存在亚硝胺杂质及其浓度。应使用能够检测痕量亚硝胺的经过验证的高灵敏度分析方法进行测试。通常可以使用特异性和灵敏性高的高效液相色谱 (HPLC) 与质谱 (MS) 联用等色谱技术。

FDA建议生产商对多批次产品进行测试，以确保一致性和可靠性。如果检测到亚硝胺杂质，生产商必须调查根本原因，并实施纠正措施，防止今后再出现这种情况。

3、变更的报告和实施

如果在原料药或药品中检测到亚硝胺杂质，生产商必须立即采取措施降低风险。这包括改变生产工艺、原材料或供应商，以减少或消除亚硝胺的形成。对已批准的药物申请所做的任何更改都必须按照相关法规向 FDA 报告，如 21 CFR 314.70（针对新药申请 (NDA)）和 21 CFR 601.12（针对生物制品）。

鼓励生产商在此过程中与监管机构密切合作，以确保采取所有必要的步骤来保护公众健康。如果产品中亚硝胺水平超过可接受摄入量(AI)限值，可能需要进行召回，以将受影响的批次从市场上移除。

确定可接受的摄入量限值

FDA 指南的一个关键部分是制定亚硝胺杂质的AI限值。这些限值旨在最大限度地降低因长期接触药品中的亚硝胺而致癌的风险。以终生接触（70年）为基础，AI限值通常设定在相当于每 100,000 人中有一例额外癌症风险的水平。

对于大多数亚硝胺杂质，FDA已经根据毒理学数据建立了特定的AI限值。然而，对于某些缺乏数据的亚硝胺，建议生产商遵循国际协调理事会(ICH)指南M7(R2)中概述的建议方法，该指南将毒理学关注的一般阈值设定为每天1.5微克。

如果药品中含有多种亚硝胺，生产商必须确保亚硝胺的总含量不超过致癌性最强杂质的AI限值。在某些情况下，可能需要采取灵活的方法，特别是当个别亚硝胺的AI限值相差很大时。

除了三步缓解策略外，FDA指南还概述了生产商可以实施的几项预防和控制措施，以降低亚硝胺污染的风险。其中包括：

1、工艺优化

生产商应优化其原料药合成工艺，避免可能导致亚硝胺形成的条件。这包括选择适当的试剂和溶剂，控制温度和 pH 值等反应条件，以及实施有效的纯化步骤以去除亚硝胺前体。在可能的情况下，应使用替代猝灭剂替代亚硝酸盐，以最大限度地降低化学反应过程中形成亚硝胺的风险。

2、供应商资格认证和原材料控制

确保原材料的质量和一致性是控制亚硝胺杂质的关键。生产商必须实施健全的供应商资格认证计划，以评估供应商原材料的污染风险。这可能涉及到为原材料设定额外的质量标准、对供应商进行审计，以及进行定期检测以监控亚硝胺或其前体。

3、回收物料的使用控制

在生产过程中使用回收的溶剂、试剂或催化剂时，生产商必须确保这些材料得到充分纯化，以去除残留的亚硝胺。FDA建议仅在同一工艺步骤中使用回收的物料，以防止交叉污染。如果材料回收由第三方承包商进行，生产商应审核使用的设施，以验证其清洁程序并确保符合良好生产规范。

4、辅料和包装材料的监控

药物制剂中使用的辅料必须经过精心挑选，并对亚硝酸盐杂质进行监控，因为亚硝酸盐会与原料药发生反应，形成亚硝胺。生产商应实施辅料供应商资格认证计划并进行定期检测，以确保亚硝酸盐含量保持在可接受限度内。还应评估包装材料是否可能通过浸出或污染将亚硝胺引入药品中。

5、对于亚硝胺药物成分相关杂质(NDSRI)的处理

FDA修订版指南的重要新增内容之一是关注NDSRI。这些亚硝胺是原料药本身或其片段在生产过程或储存过程中发生亚硝化而形成的。NDSRIs的控制尤其具有挑战性，因为它们对每种原料药而言都是独一无二的，而且往往缺乏全面的毒理学数据。FDA建议生产商采取特殊预防措施，通过筛查赋形剂中的亚硝酸盐杂质、在制剂中加入抗氧化剂以及将药品的pH值调整到中性或碱性水平来防止NDSRI的形成。这些策略可以显著降低NDSRI形成的风险，并确保在药品保质期内维持在可接受的安全限度内。

结语

随着全球制药业的不断发展，生产商必须保持警惕，努力检测、预防和控制产品中的亚硝胺杂质。通过遵循FDA的三步缓解策略--进行风险评估、进行确认性测试和实施工艺变更--生产商可以有效地将亚硝胺污染的风险降至最低。此外采取工艺优化、供应商资质认证、慎重选择辅料和包装材料等预防措施将有助于确保符合监管要求，保障公众健康。