科学技术的迅猛发展及人民对药品安全有效性 的要求不断提高，使得国内对创新药的研发越来越重视 ，也逐渐有一些创新药走向市场 。但纵 观这些 年来国内外创新药的研发现状，我国 自行 研发的创 新药不论是在安全有效性上 ，还是产品质量控制方面，均与国外先进水平存在着一定差距。而如何有 机地整合各项研究的结果，合理确定杂质的限度 ，也 是我国在创新药研发中的一个弱项。由于杂质含量的高低直接关系到药品的质量与安全性，所以在创新药的研发过程 中应高度重视杂质的研究，通过全面系统的研究合理地确定杂质的限度。

1、 杂质的分类

药品中的杂质按其理化性质一般分为3类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂

本文仅涉及有机杂质。 在药品的质量标准中 ，为便于控制各类杂质的限度 ，又将杂质分为特定杂质 、非特定杂质及总杂质 ，分别进行研究与限度控制。特定杂质是指在质 量标准中单独列出 ，并制定了明确限度的杂质 ，包括结构已知和未知的杂质 。

对于结构未知的杂质，为便于在标准 中进行指认 ，一般采用代号 (如未知杂 质 A等)或合适的定性分析指标 (如相对保 留时间为0.8 的 杂 质 )加以区分 。 非特定杂质是指在质量标准中不单独列 出，而仅采用一个通用 的限度进行 控制的一 系列杂 质。质量标准中一般作如下 规定 “任 一 单 个 非 特 定 杂 质 的 限 度 不 得 超 过 0.1% ”。 总 杂质是指在药品中出现的所有杂质的总和，在质量标准中采用总杂质限度来控制。 

2、 特定杂质限度的确定

特定杂质，不论是已知杂质或未知杂质 ，其限度都要在质量标准中一一进行控制 。我国新近颁布的 《杂质研究技术指导原则》⋯中明确提出:在确定质量标准中杂质的限度时需考虑 3个关键因素:

首先是杂质的安全性；其次是工艺的可行性；最后，当杂质为降解产物时 ，还应考虑产品的稳定性。原则虽然已很明确，但在实际的研究过程中如何灵活应用，则是长期 困扰我国研发者的一个难题 。下面将就创新药研发中，在确定杂质限度时如何考虑这 3个因素，综合研发中的实例，谈几点个人的认识 。

2.1 杂质的安全性 

在确定杂质限度时 ，需考虑的首要因素是杂质的安全性。只有在安全性有保证的前提下，才能根据工艺的可行性与产品的稳定性确定杂质的限度。这一点非常重要 ，但在实际操作过程中往往容易被忽视 。例如，研发单位在创新药质 量标准的起草说明中，通常只提供杂质限度确定的工艺可行性与稳定性的依据 ，而很少分析提供杂质安全性的依据。

对于创新药而言 ，由于研发过程中需对药品进行系统的安全性评价 (包括 非临床与临床)，所以如果能充分利用这一机会 ，通过合理的试验设计与翔 实 的 结 果 记 录 ，在 评 价 主 成 分 安 全 性 的 同 时 ，对 杂 质 的安全性也一并进行评价就能既充分又方便地提供杂质限度确定的安全性依据。正常情况下，研发早期所制备的样品，其杂质的种类与含量均较研发后期的样品高。如果在进行药品的非临床安全性评 价时 ，有意识地采用杂质含量较高的样品进行研究 ，则所得的安全性评价结果就能更好地支持依据研发 后期产品中杂质的情况所制订的相对较低的杂质限度。

在此需注意的是:研 发过程 中应对各项研究所 用 的 样 品 进 行 详 细 的 记录 ，包括样品的批号、批量、 杂质的种类 与含量等 ，从而 为后期 制 定杂质的限度提供可靠 的依 据。如果研发过程中，产品的质量一直比较稳定，为增加对杂质安全性的把握度，也可有意识地对 产品进行适 当的破坏 ，以获得杂质含量较 高 的样品进行必要的安全性试验。下面通过一个具体实例来阐释如何通过安全性试验来评价杂质的安全性 。

例 1:某杂质A的限度确定 。某批原料药 中杂质 A 的含量为 0.12% ，该 批 原料药曾分别用于犬及大鼠 6个月的长期毒性试验(以下简称长毒试验)，剂量分别为 5，10，40mg/kg/d，10，40，200mg/kg/d。 另一批杂质 A 含 量 为 0.0409%的原料药用于小鼠5个月的致癌试验 ，剂量为 50，10，20mg/kg/d。 另外，以最大耐受剂量，采用杂质A的含量 为 0 . 004 % ~ 0.01% 的各批样品进行大 鼠 的 24个月的试验 。结果均未发现与杂质有关的毒性 。而本品的临床剂量为 160mg/d，以患者的体重为 60kg计 ， 则 人的给药剂量为2.67 mg/kg，与犬的给药剂量比较 ，则该杂质的安全限 度 应 为 (40/2.67 ) × 0.12% =1.8%。也就是说，如果仅从安全性考虑， 现有的安全性试验支持杂质 A的限度设定为 1.8% 。 而实际上 ，由于现 工艺生产的批次样品中杂质A的含量均低于其定量限度 (0.05% )，且稳定 性 研究结果证明该杂质在放置过程中无增加 ，所以，考虑到工艺与杂质分析方法 的正常波动，将质量标准中该杂质的限度定为 0.1% 。 在确定杂质的安全性时，除了上述用含有一定量杂质的样品进行毒理试验外，在杂质易得时，也可以直接采用该杂质进行相应的毒理试验 ，为杂质限度的确定提供安全性的依据。如果某已知杂质的毒 性在相关的文献上 已有详细 的记录 ，也可引用这些文献数据，作为杂质限度确定的依据之一。

2.2 工艺的可行性 

对于一个正常的制备工艺而言 ，尽管可以通过严格控制各种相关工艺参数来减 小工艺的波动范围 ，但以目前的技术水准 ，尚难以完 全控制工艺的波动 。因此，在杂质 的安全性已通过充分验证的前提下 ，杂质限度 的确定就要考虑工艺的正常波动。具体做法是 :分别计算各批样品中该杂质的平均值与标准偏差 ，以平均值为中间值 ，向上浮动 3倍标准偏差 ，即为该杂质 的限度。在考虑这一因素时需注意以下几点 :

1 应选取工艺已相对成熟的样品。2 批量应尽可能大。3 批数尽量多一些 。所选产品的工艺 、批量越接近大规模工业化生产，批数越多，所制订的杂质限度也就越能反映生产的实际情况。

例2某原料药中存在1个已知的工艺杂质，前期的强制降解试验与定性研究表明该杂质并非降解 产物。从生产的可行性考虑 ，15批一定规模样 品中 杂质 A的平均含量为 0.29% ，标准偏差为 0.16% ， 平均值+3×标准偏差为0.77%。而另一方面，毒性试验用样品的杂质含量为 :长毒 试 验用样 品 中杂质A的含量为 0.3%，大鼠长毒试验中杂质A的给药量为0.120mg/kg/月，狗长毒试验中杂质A的 给 药 量 为 0.090 mg/kg/月 ，质 量 标 准 中 杂质A的限度0.8%，拟定限度下人体接受杂质A的最大剂量为0.029 mg/kg/月。故该杂质的安全窗 (safety margin)至少为0.120/0.029 =4.1。 综上，从杂质的安全性与制备工艺的可行性考虑，该杂质的限度可定为0.8%。

此例在考虑杂质的安全性时，主要是通过比较动物毒性试验用样品中该杂质的含量与临床最大剂 量下该杂质的暴露量 ，来确定杂质的安全窗，所得安全窗的数值越大，则所制订杂质限度的安全性越有保证。在杂质的安全性有保证的前提下，就可根据生产的可行性确定工艺杂质的限度。

2.3 稳定性 

最后，在确定杂质限度时，还应考虑 产品的稳定性。杂质除了来源于制备工艺外 ，还可能因产品不稳定 ，而产生降解产物 、聚合物等。对这些与稳定性有关的杂质 ，在确定其限度时，就应充分考虑稳定性的影响。具体方法见例 3。

例 3:某制剂质量标准中总杂质限度的确定，考 虑了以下因素:样品的实测值 、长期留样 的结果。批号分别为 9701，9702，9703，9704，9901，9902，9903的7批样品中总杂质的实测值(括号 中的数字是指非特定杂质 的 个 数 )分别为 0.15% (0)，0.30% (0)，0.40% (0)，0.34% (0)，0.76% (2)，0.52% (1)，0.33% (0)，平均值为0.40% ，标准偏差为 0.19% ，平 均 值 + 3 × 标 准 偏 差 为 0.97% 。 在 25 °C ， 60% RH 条件下长期留样24个月时3批样品 (批号分别为 9702，9703，9704 )中 总 杂 质 的 含 量 分 别 为 : 0.31% (0)，1.03% (6)，0.93% (7)。 综 合考虑以上研究结果 ，本品质量标准中总杂质的限度确定为1.0% 。 

3、 非特定杂质限度的确定

由于非特定杂质是一系列杂质的总称 ，在标准中未单独设定限度 ，且其在药 品中出现的种类与几率并不是固定的，所 以其限度的确定就很难遵循前 述 的 原 则 。 在 IC H 分 别 于 2 0 0 2 年 2 月 及 2 0 0 3 年 2 月颁布的《新 原料药 的杂质 研究指导原则》[简称 Q3A(R)] 与 《新制剂的杂质 研究指导原则》[简 称Q3B(R)] 中明确规定，任一单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限度。

原料药的杂质鉴定限度 在最大日剂量≤2g时为0.10%或1mg(取最小 值);>2g时为 0.05%。制剂的杂质限度在最大 日 剂量<1mg时为1.0%或5 g(取最小值);1~ 10mg时为 0.5%或 20g(取最小值);>10mg~2g 时为 0.2%或 2mg(取最小值 );>2g时为 0.10%。

4、 结语

在创新药的杂质研究中 ，应重视对杂质安全性的评价 ，并在实际操作中，通过合理的实验设计与详 细的实验记录，为杂质限度的确定提供充分的安全性依据 。在质量标准中除了对特定杂质按照以上原则进行控制外 ，还应重视非特定杂质的控制 ，限度可参考 ICH 指导原则的有关规 定 。

总之 ，在创新药研发的诸多方面 ，国内外尚存在一 定的差距。其中，杂质的研究 与控制是药学研究 中存在的一个主要差距，它直接关系到药 品的质量与安全性 ，需要引起我们的高度重视。希望本文能 够有助于我国创新药 杂质研究与控制水平的提高 ， 进而提高创新药的质量。