新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方，或者变更为未批准的新给药途径。国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化，通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。就非临床安全性研究而言，该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化，然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。

本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则，以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。

1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围

FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。虽然该指导原则不代表新剂型药物，但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。

该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息综述来提供，或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。

2. 背景

一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径，并反映拟定用药期限。常规来说，拟短期使用的抗生素一般无需开展致癌试验。许多用于支持最初制剂处方获得批准的非临床信息，也可以用来支持该新处方制剂的安全性。但这些信息可能并不足以支持新处方获得批准，因为制剂处方的改变可能会产生新的毒性。在药品的给药途径变更时或用药期限显著改变时更是如此，因此可能需进行其他的非临床试验，以确保新处方的毒性得以充分评价。
若拟采用的新处方与原处方相似，则一般需进一步补充的非临床数据较少。但若该制剂新处方的使用情况有实质性变化（例如：新的给药途径，更长的用药期限），则需要补充更多的非临床数据。事实上，即便制剂的处方组成不变，也可能需要补充给药途径变更或用药期限延长所需提供的非临床评价数据。例如，若将某原本用于皮肤给药的局部乳膏用于阴道内给药，则应当评估安全性数据以决定新的给药途径是否安全，或者决定是否需要补充新的试验。

3. 一般考虑

该指导原则的建议是假定已批准制剂的非临床评价能基本符合当前标准。若已批准制剂的非临床评价不符合当前标准，并且由于制剂处方或者给药途径的改变而申办者应当回顾已有毒性信息以决定其是否支持新的制剂处方或新的给药途径的预期临床用途。此回顾工作应包括考虑，对于长期使用的新制剂处方或者拟长期使用的原处方的致癌性实验研究建议。
推荐参考ICH M3技术指导原则（M3，支持新药开展人体临床试验的非临床安全性试验），并考虑何时应当提供与临床开发相关的非临床数据。

4. 全身毒性（SYSTEMIC TOXICITY）要考虑的问题

所有的给药途径均可导致全身暴露，因此，应根据“新制剂处方给药后”或者“原制剂处方以新给药途径给药后”得到的全身暴露情况，对所获得的全身毒性信息的充分性予以评价。若已有的毒性信息不足以支持新制剂处方的暴露情况，或者新制剂处方产生了有显著差异的暴露模式，则应推荐附加的毒性试验。对于新的制剂处方，推荐对原料药进行充分的药物代谢动力学以及吸收、分布、代谢和消除（PK/ADME）来评价。上述数据和任何已有的人体数据（如果有的话）都有助于决定推荐补充何种非临床毒性数据。当新制剂处方和已批准处方的PK/ADME进行对比时，不但要检测曲线下面积（AUC），而且还要检查浓度/时间曲线的形状也很重要。例如，吸收或者给药频率的改变可产生显著的浓度/时间特征的差异，而由此可能产生不同的毒理作用。改变赋形剂组成或者改变剂型同样会改变活性成分的药物代谢动力学特征。在某些情况下，难以得到新制剂处方的PK/ADME信息，可假设临床剂量可产生100%的生物利用度，用于判断已有全身毒性信息是否充分。

5. 给药途径要考虑的问题

除了评价已有毒性信息的充分程度外，与特定给药途径相关的可能毒性作用也应当加以考虑。当制剂处方的改变导致给药途径与原来的给药途径不同时，可能缺乏与新给药途径有关的毒性作用信息。即使改变制剂处方并不导致给药途径的改变，但由于新的活性成分和非活性成分结合时会产生相加的或者新的作用，可能还会出现以前从未观察到的一些局部毒性作用。例如，两种成分（活性或非活性）单独使用时仅产生轻微刺激作用但合用时会产生更显著的刺激作用。

5.1 所有给药途径需考虑的问题

对于所有改变制剂处方和改变给药途径的情况，都应当进行急性和重复给药并伴随组织学评价的局部毒性试验。根据给药途径的不同，可用单一种属动物（例如，经皮给药制剂或贴片的皮肤；应用吸入给药制剂的肺脏；应用口服给药制剂的胃肠道；应用静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、或者肌内注射给药制剂的注射部位；缓释注射或者植入给药制剂；海绵体内或尿道内给药；膀胱内给药），或用两个种属动物（例如，眼部给药，椎管注射或硬膜外注射）。

5.2 特定途径要考虑的问题

除了5.1节中所有给药途径需考虑的问题之外，对于所有新制剂处方而言，无论是新给药途径还是原制剂处方所用的给药途径，都应当考虑下文中对特定给药途径的建议。正如全身毒性一样，若已有的信息足够充分，或许不必把充分评价作为新试验的特别关注点。对于未在此处提及的其他给药途径，也可考虑同样的建议。

5.2.1 口服给药

除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他推荐建议。

5.2.2 经皮给药（包括贴片）

应当评价新的制剂处方潜在的迟发过敏性(delayed hypersensitivity)。
若新的制剂处方吸收紫外光或可见光辐射（290nm~700nm）且该制剂用于暴露在日晒下的皮肤，则应当评价光刺激性（photoirritation）。若新制剂处方是贴片，则对光可透过的并用于暴露在日晒下皮肤的贴片应当考虑光刺激性。
若新的制剂处方包含未在经皮给药途径中使用过的活性成分，则应当用一种非啮齿类动物进行前述的重复给药局部毒性试验。该试验的期限应当至少与临床使用期限相同（最长达9个月）且包括局部和全身毒性评价。
局部用制剂的皮肤药物量的数量级，可能大于全身给药之后达到的皮肤药物量。因此，即便已经进行了过全身致癌性试验，仍建议对用于慢性病症药品进行皮肤致癌性试验。

若新处方制剂长期用于暴露在日晒下的皮肤，则应当评价潜在的光致癌性（photococarcinogenicity）。一般不推荐对贴片进行光致癌性评价。
 非临床皮肤试验一般应当设不处理对照组、赋形剂对照组和完整处方组。

5.2.3 静脉注射给药

应当评价血液相容性。

5.2.4 眼部给药

若活性成分尚未在眼部给药途径中使用过，则应当用两个种属动物，对新制剂处方进行适当期限的全眼的和全身评价的毒性试验。某些情况下，仅用一种最合适动物种属进行试验也能满足要求。该试验的最佳设计方案应包括眼部和全身的药物代谢动力学评价。眼部毒性可用裂隙灯生物显微镜检查（用荧光素染色）、眼底镜检查、眼压测量和组织病理学检查等进行评估。非临床眼部试验一般应当设赋形剂对照组和完整处方组。

5.2.5 耳部给药

应当评价新制剂处方的皮肤刺激性和潜在的迟发接触过敏性。
应当测定药物穿透完整鼓膜的能力，并且应在动物模型评估药物在中耳和内耳的暴露情况（在该屏障完整或不完整的条件下）。
若该药物在临床应用时拟达到中耳或内耳，在鼓室内给药的急性和/或重复给药试验中，应当包括脑干听觉反应评价和相关耳部组织显微检查（包括耳蜗毛细胞图）。

5.2.6 吸入给药

若新制剂处方中的活性成分尚未以吸入途径进行过测试，则应当进行吸入毒性试验。该试验应当包括对两个种属的动物进行的短期试验，继而对用于慢性病治疗药品的新制剂处方用最合适的动物种属进行长达6个月的试验。新制剂处方的这些试验的最佳设计，应当包括假吸入对照组（Sham Control），赋形剂对照组和完整处方组。
如果在长期吸入毒性试验和口服给药有充分的局部气道暴露，而没有毒性提示有增生性或癌前变化，对长期吸入给予的药物来讲，口服给药的致癌性试验可能是足够的。

5.2.7 鼻内给药

支持新的鼻内制剂处方的非临床试验，一般应当与吸入途径和口服途径的新制剂处方进行的试验相似（因为鼻内给药有可能被吞咽）。

5.2.8 阴道给药

应当评价新制剂处方的迟发过敏性。若以前试验的暴露不能充分覆盖阴道途径的暴露，且以前的试验未能显示发育风险，则应当评价新处方制剂的生殖和发育毒性。

5.2.9 直肠给药

除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他建议。

5.2.10 口腔内给药（包括颊、舌或牙周给药）

该给药途径指的是用于拟在口腔内释放药物的制剂，口腔内给药途径应当考虑以下建议：
1）当比较用不同给药途径或不同制剂处方所得的毒代动力学数据来比较新制剂处方的全身暴露情况时，应当考虑意外吞服的可能性。以前为支持口服剂型所做的口服试验或许能够满足要求。若新制剂处方中所含的活性成分尚未以口服途径进行过试验，或者基于已有资料所获得的与新制剂处方相关的暴露情况未经证实符合要求的，则应当进行口服给药途径（即管饲、经食物或饮水）的毒性试验。该试验的最佳设计应当包括胃肠道的大体和组织病理学检查。
2）在临床开发的早期频繁进行口腔临床监测，可确保人体不会发生过度的口腔局部刺激。而作为该临床监测的替代法，可采用相同或者超过临床频率的给药频率，对新制剂处方进行28天的非临床口服刺激性试验。若该试验包括口腔粘膜有损伤的动物，则可进行药物对口腔损伤恢复作用的评估。

5.2.11 海绵体内或尿道内给药

若尚未测试活性成分对雄性生殖能力的影响，则应当用最合适的动物种属评价新制剂处方对雄性生殖能力的影响。

5.2.12 膀胱内给药

若以前试验的暴露不足以涵盖膀胱内给药的暴露，且以前的试验未能显示发育风险，则应当评价新制剂处方的生殖和发育毒性。

5.2.13 延迟释放注射或植入给药

若对缓释注射的制剂处方中的活性成分尚未进行过试验，但所有非活性成分已进行过该给药途径的试验，则应当用最合适的动物种属，进行新制剂处方的单剂量毒性试验。应在足以评价整个延迟释放持续过程的时间内监测动物。
应当确定与该制剂处方相关的所有材料（例如，植入物的固体材料）的去向。

5.2.14 鞘内注射或硬膜外注射

若活性成分尚未批准用于鞘内注射和硬膜外注射的给药途径，则应当用两个种属的动物（其中至少一种为非啮齿类动物），对拟用的临床制剂处方进行毒性试验。
若是仅用于硬膜外注射，还是建议用两个种属的动物，进行鞘内注射和硬膜外注射两种给药途径的试验，以获知临床穿刺发生意外，导致药物进入鞘内时产生的风险。
若是仅用于鞘内注射，则不必进行硬膜外给药途径的非临床试验。
若新制剂处方中的活性成分浓度高于已批准的鞘内或硬膜外给药的药物制剂的浓度，则应当用两个种属的动物，进行适当期限的毒性试验。若一个种属的动物已被确定为最敏感的种属，申办者应当向审评部门提供使用单一种属进行评价是合理的论证资料。
因为局部的高药物浓度，特别鼓励在所有试验均进行神经毒性评价，包括中枢神经系统的大体和组织病理学分析。
新制剂处方的药物代谢动力学评价，除了全身药物水平外，还应当包括脑脊液分析。
设计非临床试验方案时，应当考虑到药物浓度、给药体积以及输注速度，尽可能重现预期的临床用药方案。

5.2.15 皮下或肌内注射
除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他推荐建议。

6. 结语

本文介绍内容虽然是FDA的技术指导原则，但对国内改变给药途径和给药剂型的新药非临床安全性研究有很好的参考价值。药审中心将针对该技术问题进行讨论交流，特别是针对一些特殊制剂、全身用药改变为局部用药的新药非临床安全性研究深入讨论。希望研发者能够提出更多技术建议，以便总结出适合我国国情的，针对此类新药非临床安全性评价的基本技术要求。