摘要  Abstract

 

为支持古代经典名方的研发，古代经典名方相关的鼓励性政策先后发布，行业的研发热情日渐高涨。本文主要介绍了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》起草的相关历史背景和政策法规依据，总结了按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（即中药3.1 类）药学研究中存在的主要问题，阐述了指导原则的起草思路，以便于业界深入理解相关技术要求，同时提出了相关的研究建议，以期推进中药3.1 类的研发、保障药物的质量，传承好中医药的精华。

 

In order to support the research and development of Ancient Classical Prescriptions (ACP), a number of incentive policies related to ACP have been released successively, generating increasing enthusiasm from industry for research and development of ACP. This paper mainly introduces the relevant background and regulatory basis for drafting the Guidance for CMC of Traditional Chinese Medicine Compound Preparations Developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (Interim), summarizes the main challenges with CMC for traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP) developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (CACP) (known as Category 3.1 TCM), elaborates the underlying ideas for the guidance, so that industry will better understand relevant requirements in this guidance. This paper also puts forward suggestions on drug development and registration with a view to promoting development of Category 3.1 TCM and ensuring the quality of TCM products and inheritance of TCM treasures.

 

关键词  Key words

 

古代经典名方；中药复方制剂；中药3.1 类；药学研究；研发；注册；指导原则

 

ancient classical prescriptions (ACP); traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP); Category 3.1 TCM; CMC; research and development; registration approval; guidance

 

古代经典名方是历代医家临床经验的总结，是中医药宝库的精华。为支持古代经典名方的研发，相关鼓励性政策先后发布，业界的研发热情日渐高涨。2020年9 月28 日，《国家药监局关于发布〈中药注册分类及申报资料要求〉的通告》[1] 将“古代经典名方中药复方制剂”的注册分类细分为“3.1 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”（以下简称中药3.1 类）和“3.2 其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”2种情形，并进一步明确了中药3.1类的研发注册途径。

 

为更好开展中药3.1 类的药学研究，保障研发药物的质量，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）立项起草中药3.1 类的药学研究技术指导原则。通过梳理中药3.1 类的相关历史背景及政策法规依据，开展座谈研讨和文献调研，总结中药3.1 类的主要共性问题，理清起草工作的思路。经起草初稿、反复研讨修改，形成了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，于2021 年4 月26 日通过药审中心网站公开征求意见和建议[2]。2021 年8 月31 日发布了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则（试行）》）。

 

本文介绍了中药3.1 类药学研究技术指导原则的起草背景、药学研究中存在的主要共性问题，阐述了指导原则的起草思路，同时提出了相关的研究建议，以期业界深入理解相关技术要求，并有助于中药3.1 类的研发。

 

1 起草背景

 

从早期相关概念的提出，到《中医药法》[3] 中明确概念，再到各种配套文件出台（相关的法规政策文件详见表1），通过业界不断研究、讨论、论证，完善了中药3.1 类的技术要求。

 

1.1 早期相关概念的提出

 

2007 年版《药品注册管理办法》附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》[4] 已提出在中药注册分类“6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”下的“6.1 中药复方制剂”包含“来源于古代经典名方的中药复方制剂”。2008 年，《中药注册管理补充规定》[5] 第七条明确“来源于古代经典名方的中药复方制剂”的具体概念，并规定该类中药复方制剂的具体目录需要制定发布，注册时可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产，但不发给新药证书。

 

“来源于古代经典名方的中药复方制剂”作为当前中药3.1 类的前身，与中药3.1 类的内涵基本一致。但由于古代经典名方的确定及相关关键信息的考证工作需要必要的时间和过程，相关工作未取得进展。

 

1.2 落实药品审评审批改革要求和《中医药法》精神

 

2015 年8 月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[6] 提出“鼓励以临床价值为导向的药物创新”理念，要求“简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批”。2016 年12 月，《中医药法》[3] 以法律条款的形式明确古代经典名方“是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂”，规定“在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料”。这2 个文件为推进古代经典名方中药复方制剂的研发注册奠定了基础。

 

2018 年4 月，国家中医药管理局发布《古代经典名方目录（第一批）》[7]，明确了麻黄汤等100首方剂的处方。

 

2018 年6 月，《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[8] 提出经典名方制剂的研制分为“经典名方物质基准”研制和制剂研制2 个阶段，规定了注册审批的具体流程。该文件所附起草说明强调：简化审批的目的不是为了降低技术要求，而是为了传承发展好中医药事业；为保证经典名方制剂质量与疗效的相对一致，需要建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施，且整个过程需与“经典名方物质基准”比对。

 

2019 年3 月， 为进一步推进古代经典名方中药复方制剂注册申报工作，国家药监局综合司公开征求[9]《古代经典名方中药复方制剂的申报资料要求（征求意见稿）》和《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》的意见，提出中药3.1 类申报资料的格式和内容整理要求，并进一步阐述了研究路径和主要的技术要求。

 

1.3 进一步简化流程，推进研发注册

 

《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》提出由国家药品监督管理局发布“经典名方物质基准”统一标准，各研究者均应以此为基础开展制剂研究。此流程需经过“‘经典名方物质基准’研究→‘经典名方物质基准’申报→统一标准公示与复核→发布统一标准→制剂研究→制剂申报”等多个步骤，不够简化、耗时过长，不利于加快中药3.1类的研发注册。

 

为进一步简化中药3.1 类研发注册，2020 年9 月，《国家药监局关于发布〈中药注册分类及申报资料要求〉的通告》（以下简称《通告》）[1] 中明确“一次性直接提出古代经典名方中药复方制剂的上市许可申请”，要求中药3.1类“应提供按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载进行研究的工艺资料”，要在国家发布的古代经典名方目录和关键信息基础上开展研发工作，国家药品监督管理局不再审核发布“经典名方物质基准”统一标准。《通告》在《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》基础上优化了研发注册流程，大幅缩短流程环节，简化为“基准样品研究→制剂研究→申报”。同时，《通告》将《古代经典名方中药复方制剂的申报资料要求（征求意见稿）》和《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》[9] 中的资料整理要求一并涵盖其中，不再单独发布中药3.1 类的申报资料要求。

 

2020 年11 月，国家中医药管理局、国家药品监督管理局综合和规划财务司联合发布《古代经典名方关键信息考证原则》《古代经典名方关键信息表（7 首方剂）》[10]，明确了关键信息的考证原则，公布了《古代经典名方目录（第一批）》中苓桂术甘汤、温经汤、一贯煎等7 首方剂的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等关键信息，为7 首方剂的研究开发提供了重要依据。

 

至此，古代经典名方通过《中医药法》明确了概念，《古代经典名方目录（第一批）》《古代经典名方关键信息表（7 首方剂）》等重要研究依据相继发布，具体注册类别、申报资料要求及注册流程也基本明朗。2020 年11 月，药审中心召开中药研发座谈会，征求企业代表、业界专家及学会协会代表对目前所需中药药学研究技术指导原则的意见，并根据业界的意见和建议，按照药审中心指导原则制修订工作的相关要求和程序，立项起草中药3.1 类的药学研究技术指导原则，为中药3.1 类的研究提供指引。

 

2 研究中存在的主要共性问题

 

科技部重大新药创制科技重大专项资助了6 家中药企业对20首经典名方进行研究[11]，目前已取得一定研究成果，但在研究过程中也发现了诸多疑难问题，部分观点存在分歧。通过与相关研究单位的研讨及文献调研，《指导原则（试行）》起草工作中梳理了中药3.1 类研究中存在的难点和疑问，并提出了处理建议。

 

2.1 方剂原文转换为关键信息难度大、分歧较多

 

《古代经典名方目录（第一批）》中明确的内容仅是方剂原文，缺少基原、药用部位等详细信息，表述的剂量单位也与现代度量衡有所不同，而药材基原、药用部位、炮制方法、处方剂量、用法用量、功能主治等信息作为中药方剂的重要组成，是中药3.1 类研发的基础和重要依据。因此，研究的第一步需要通过文献考证等研究将各方剂的原文转换为研究所需的关键信息。但文献考证需要开展专业、系统的研究，一般企业缺乏相关技术储备，不利于古代经典名方的研究开发。

 

如《本草纲目》中“古今药物兴废不同”所述，伴随漫长的历史发展，由于药材应用发展、人工种植技术进步等原因，产生诸如枳实[12]、黄柏[13] 的基原变化、桂枝的药用部位及道地产区[14] 变迁等情况；随着不同朝代的更迭和度量衡的变化，出现处方剂量折算观点不一[15] 的情形；又由于地域差异和中医流派众多，不同地区和中医流派在饮片炮制方法、用药特点[16-17] 等方面往往存在差异。上述诸多因素导致不同地区、不同研究者对同一古代经典名方的关键信息考证结果很可能有所不同，较难形成共识。因此，作为中药3.1 类研发的源头，若不组织权威机构和专家研究考证，一方面可能导致研究者难以凭自行研究结果确定关键信息，难以开展相关工作；另一方面还可能导致同一古代经典名方不同研究者开发的制剂质量不一，难以获得业界认同，影响中药3.1 类的研发注册与临床应用。

 

针对此情况，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[18] 第（九）条明确：“国务院中医药主管部门、药品监督管理部门要牵头组织制定古代经典名方目录中收载方剂的关键信息考证意见。”一方面，由国家制定发布古代经典名方的关键信息，可大幅减少研究者对文献考证的工作量，避免业界重复研究、减少资源浪费，加快中药3.1 类的研发；另一方面，由国家组织权威专家对存在争议的关键信息进行广泛研讨，可促进共识的形成。若研究者已开展某方剂的文献考证且已形成一定成果，则可按要求[19] 将考证结果提交，为制定关键信息提供参考。国家已发布的7 首方剂关键信息，除饮片的具体炮制工艺、部分方剂的详细制备方法需研究者进一步细化外，所需关键信息基本明确。综上，中药3.1 类的研发应以国家发布的古代经典名方关键信息为依据。

 

2.2 如何做好古代经典名方的传承和转化

 

古代经典名方的关键信息只是文字，如何将这些方剂信息转化为临床使用的中成药制剂，在仅提供非临床安全性研究资料的前提下，如何确保将原方的安全性、有效性传递给制剂，是中药3.1类药学研究的特点、难点和重点，也是古代经典名方传承和转化研究中的关键问题。

 

对于此问题，《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》提出先研究“经典名方物质基准”，再研究制备中药3.1 类的制备工艺。此过程的内涵是根据关键信息研究制备“经典名方物质基准”对应实物，以再现古代经典名方的真实原貌，研究影响安全性、有效性的物理、化学、生物活性等质量属性[8]，明确关键质量属性，采用性状[20]、含量测定、指纹图谱[21] 等多项指标综合表征对应实物的质量；再以制备具有相同质量的制剂为目标，开展制剂的工艺研究，从而将古代经典名方有效研发为中成药。

 

《通告》在《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》的基础上，进一步简化中药3.1 类的研发注册流程，但其研究模式无实质变化，仍需根据国家发布的关键信息和古籍记载，研究、制备基准样品，将方剂再现为实体样品并对其开展质量研究，以桥接古代经典名方和中药3.1类制剂，并将商业规模生产样品的质量与基准样品一致作为目标，开展制剂的生产工艺研究。因此，虽然不再发布“经典名方物质基准”统一标准，但基准样品作为制剂研究的参照物，必须加以充分重视，只有在基准样品研究明确的基础上，才能保障制剂研究的质量。

 

2.3 缺少评价制剂与基准样品质量一致的标准

 

中药复方具有成份复杂、基础研究薄弱、有效成份不明确、多靶点作用等特点[22]，而现有解析研究技术存在局限性，如何客观、全面评价中药的质量是中药药学研究和质量控制的难点。随着中药研究的深入和技术进步，以往的单一成份检测对中药复方的质控来说，往往缺少专属性，与药品安全性、有效性的关联不明确，难以反映其整体质量情况，无法体现中医药理论的整体观念，无法有效保障药品的质量。因此，符合中药特点的、反映中药复方整体质量的评价指标亟待明确，评价基准样品与制剂质量是否一致的标准亟待形成共识。

 

对于此问题，《指导原则（试行）》建议从反映水煎煮提取所得药用物质的总量、提取工艺是否稳定的角度，在《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》[9] 提出的检测项目（浸出物、含量测定、指纹图谱等）基础上增加“干膏率”这一指标，体现了中药特点和整体质量评价理念；另外，根据征求反馈的意见，对于干膏率、浸出物、指标成份的含量、指纹/特征图谱等不同评价指标，提出应具体情况具体分析，研究确定各指标的合理范围，并评价样品之间质量的离散程度，说明商业规模生产药品的质量与基准样品质量是否一致。

 

3 指导原则的起草思路

 

3.1 立足问题导向，围绕特点阐述要求

 

一方面，起草《指导原则（试行）》的目的是解决业界的疑难问题，起草工作应以问题为导向。针对中药3.1 类药学研究中的主要共性问题，尊重中医药自身规律，充分考虑行业的现状，提出研究应遵守的4 条基本原则，并依据《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》《通告》等规定，参考《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》[23] 以及中药新药研究的相关技术指导原则，经反复探讨形成《指导原则（试行）》。

 

另一方面，中药3.1 类的研究涉及药材、饮片、基准样品、制剂工艺等多个方面，《指导原则（试行）》主要聚焦中药3.1 类药学研究的特点展开阐述，对于中药新药研究中均会涉及的药材研究、饮片研究、提取成型等工艺研究、质量及质量标准研究等方面未过多赘述，研究者可参照药审中心已发布的相关技术指导原则开展具体研究。

 

3.2 业界多方参与，形成广泛共识

 

药审中心在《指导原则（试行）》起草过程中注重业界各方参与，充分听取意见。一是充分开展调研：药审中心分别于2020年11 月、2021 年3 月邀请了多家生产企业、科研院所和学会的专家进行座谈征求意见，了解研究中的问题和困难。二是注重多方参与：起草过程中邀请生产企业、科研院所和学界的专家参与讨论，并通过药审中心网站公开征求意见，广泛听取业界各方的意见和建议，就技术要求形成共识。

 

3.3 严格技术要求，传承中药精华

 

一方面，深刻认识药品作为特殊商品，具有政治和民生属性，坚持临床价值为导向，贯彻落实“四个最严”精神，制定严谨的技术要求，让公众用上高质量的中药。另一方面，要做好古代经典名方的传承，保障中药3.1 类的质量，促进中药高质量发展。

 

4 研究申报的相关建议

 

4.1 坚持临床价值导向，综合评估立项

 

中药3.1 类的临床价值是决定其上市应用的根本原因，研发立项时应避免盲目跟风，要以研发高质量古代经典名方中药复方制剂为目标，综合考虑政策、临床需求、市场竞争和投入产出比等因素，充分评估立项。如目前近9000 个上市的中成药品种[24]中，来源于知名验方的小柴胡颗粒共有96 个有效批准文号，据报道[25]，2016 年该药品全国零售市场份额排名靠前的5 家企业所占份额总计约85.83%，其余文号持有企业的市场份额占比均较低。

 

4.2 践行质量源于设计，固定药味的基原和产地

 

古代经典名方一般由多个药味组成。研究报道[26]，原料质量对中药复方制剂的影响甚至超过生产工艺。基于质量源于设计的理念，药材、饮片作为中成药的生产原料，对药物的安全性、有效性、质量稳定均一往往具有重要影响，在研究之初就应通过文献和实验研究做好相关设计和考虑。

 

对于中药3.1 类，应根据关键信息固定处方各药味的基原，通过研究固定产地并开展后续研究。主要考虑如下。

 

国家发布的关键信息是经文献考证、充分研讨所得共识，在“传承精华”的基本前提下，研究所用的药材基原（包括药用部位）应与国家发布的古代经典名方关键信息内容一致。若关键信息中药材存在多个可用基原，鉴于不同基原药材的质量可能存在差异[27-28]，甚至影响药物的安全性[29]，一般应固定使用其中一个基原；若确需使用多个基原的，应提供充分的文献或研究资料作为依据，并固定各基原的使用比例，保证制剂质量稳定。

 

据文献报道[30]，产地不同也会影响药材的安全性、有效性。因此，固定产地是保证药材质量乃至制剂质量相对稳定的重要措施，建议参考《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》相关要求进行研究。

 

4.3 以基准样品为切入点，充分开展生产工艺研究

 

中药3.1 类的工艺路线（主要指提取得到药用物质的环节）应当与国家发布的古代经典名方关键信息及古代医籍记载一致。应根据实际的生产设备、商业规模生产等情况，以基准样品为切入点，桥接古代经典名方和中药3.1 类制剂，研究确定具体的生产工艺参数（如前处理、煎煮次数、浓缩程度等），切实保证中药3.1类制剂的质量。由于《通告》明确不再审核发布“经典名方物质基准”统一标准，因此不同研究者的基准样品、制剂的制备工艺应根据自身的实际情况研究确定。这样可能出现同一古代经典名方不同研究者确定的制备工艺存在差异的现象，研究者应基于其具体设备、条件等情况，保障药品质量。

 

古籍记载已提出某些药味需后下，或要求“香气出”时停止煎煮并服用，可见古代医者也注意到了挥发性成份、热不稳定性成份对药物质量的影响。因此，工艺研究中还应就古籍中的特殊要求，关注可能与方剂功效相关的挥发性或热不稳定性成份。另外，工艺研究应充分考虑商业规模生产的便利性、可操作性以及生产设备与工艺条件的匹配性。

 

4.4 多指标综合表征质量，以研究成果指导生产

 

《指导原则（试行）》提出至少采用干膏率、浸出物/ 总固体、指标成份的含量、指纹/ 特征图谱等指标评价商业规模生产制剂与基准样品质量的一致性。其中， 干膏率是中药复方制剂水煎工艺质量控制的重要质控指标， 体现了传统水煎煮工艺制剂的质量控制特点， 较征求意见时提出的“出膏率”更准确，可避免流浸膏中含水量不同对测定结果产生影响。干膏率应作为制备过程控制指标列入制剂的生产工艺， 但干膏率波动范围的具体要求存在争议。经广泛征求生产企业意见， 并通过分析多家生产企业已上市中药制剂的干膏率数据， 为保证古代经典名方中药复方制剂质量的稳定， 经反复讨论认为以干膏率的波动范围一般不超过均值的±10% 为宜。

 

研究者应基于基准样品开展研究，对于不同的评价指标应具体问题具体分析，确定各指标的合理限度范围。对离散程度较大的情况，应分析原因并采取针对性措施，控制其波动范围，并充分利用研究成果指导生产，保证药品质量的相对稳定。

 

4.5 做好源头质控和生产全过程质控，建立质量标准体系

 

药材、饮片作为中药新药研发和制剂生产的源头，其质量是影响中药新药安全、有效和质量可控的关键因素。为充分保障中药3.1 类的质量，有必要通过研究做好药材、饮片的源头质量控制。

 

中成药往往经过提取、浓缩、干燥、制剂成型等多个工序，各生产环节均可能影响制剂质量，对制剂进行终端质控存在较大局限。因此，做好各工艺环节和关键中间体的生产全过程质控，是做好源头质控外，保障中药3.1类质量的另一重要方面。

 

综上，中药3.1 类的研究应重视作为中药制剂原料的药材质量，重视饮片炮制[31] 和制剂生产等过程控制，建立完善原料（药材、饮片）、关键中间体和制剂的质量标准， 构建符合中药特点的质量标准体系，保证中药3.1类的质量。

 

4.6 关于稳定性研究

 

在征求意见过程中，有意见提出申报时提交18 个月长期稳定性考察时间过长。考虑到中药3.1 类属于中药新药，直接申请上市，应参照申请上市的中药新药要求[32] 提供稳定性研究资料。同时，也有意见提出若稳定性研究不充分，不利于保证药品质量的稳定和使用安全，且获批上市时有效期过短，不利于药品的上市流通。因此，申报时提交的长期稳定性考察时间不宜过短。

 

4.7 关于注册申报资料的整理

 

与一般中药新药研究比较，中药3.1 类研究增加了基准样品的制备和质量研究，以及评价制剂和基准样品质量一致性的研究等内容。因此，在整理申报注册资料时，应按照《中药注册分类及申报资料要求》将基准样品的制备研究置于“3.3.4 制备工艺研究资料”项下阐述；评价制剂和基准样品质量一致性的各指标对比研究结果应在“2.2.2 药学研究结果分析与评价”项下汇总阐述，并在“3.3.5.7 生产数据和工艺验证资料”项下阐述“干膏率”等制备过程控制指标的对比研究内容，在“3.4.2 质量研究”项下阐述“浸出物”“指标成份的含量”“指纹/ 特征图谱”等质量控制指标的对比研究内容。

 

5 结语

 

随着健康中国战略实施、人民健康需求的提升，中成药的研发被寄予更高的要求，起草制定《指导原则（试行）》是为了更好地贯彻《中医药法》等文件精神，基于研发实践和产业的实际和发展要求切实引导中药3.1 类的研发。相信《指导原则（试行）》的发布将进一步促进中药3.1 类的研究开发，促进中药的传承创新和高质量发展。