稳定性研究是药品开发中至关重要的一环，也是注册申报药学资料的重要组成部分。本文以ICH相关指导原则为基础，结合自身的工作经验，分享稳定性数据评价的一些浅显思考。鉴于各企业的研发管理水平不一，如有妄议，欢迎同行们的讨论和指正。

CTD对稳定性数据评价的要求Requirements

稳定性研究是药品开发及注册申报药学资料的重要组成部分，ICHM4Q(R1)CTD格式资料2.3.S.7（原料药部分）要求：1、总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方案和研究结果；2、提供稳定性试验结果，比如强制降解研究和强力试验，以及确定的贮藏条件、复检日期或有效期（如适用）。3.2.P.8（制剂部分）要求：1、总结所进行的稳定性研究（考察条件、样品批次和分析方法）；2、对稳定性研究的结果、结论及数据分析进行简要论述；3、提供贮藏条件和有效期，及使用中的贮藏条件和有效期（如适用）的相关结论。

上述要求表明：稳定性数据、表格和图谱的汇总只是稳定性资料的骨架；数据的分析、评价以及总结、结论是灵魂，审评老师希望看到的不是数据的堆积和简单的“产品稳定”的一句话总结，而是一个科学的、系统的、言之有理的再验期或货架期制定依据。

背景介绍Backgrounds

1990年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）由欧盟、美国和日本的药品管理当局及制药企业管理机构共同创立，其目的和使命是：合理优化药品注册资源，避免申报资料的重复提交和审评，在全球范围内实现更大程度的协调，以确保用高效利用资源的方式开发、注册和维护药物，使药物安全、有效且高质量，同时满足高标准。

近年来，ICH指导原则越来越被各国药品管理当局和制药行业所接受，该组织目前包括18个成员国和33名观察员国。2017年，ICH接受了NMPA（原CFDA）的申请，我国正式成为ICH成员国，并分别于2018年和2021年当选为ICH管理委员会成员。而且，ICH的各项指导原则的英文版及80%的翻译稿在CDE官网上可查询及下载。

指导原则Principals

ICH发布的关于稳定性的指导原则有6个（如下表所示）：

其中，Q1A（R2）从API和制剂分别对稳定性研究的整体框架及操作内容进行了规范；Q1B对应的实际是光照影响因素试验，对样品的放置、样品分析及结果判定作了更为详细的描述，此二者也是目前稳定性试验的主要参考依据。Q1C、Q1D和Q1F为针对稳定性研究过程中出现的具体问题进行的补充；Q1E则是在Q1A（R2）数据评价部分的基础上，补充了多因素在完整或简化设计研究中的情况，并重点阐述了何时及如何使用外推法。

评价方法Methods

1、首先，实际样品本身在各个时间点的质量是不可预期的，除符合拟定的货架期质量标准和各特定检测项目本身的符合性要求外，ICHQ1A（R2）中列出制剂的“显著性变化”是各考察指标是否异常最直观的结果，具体摘录如下：

（1）含量与初始值相差5%，或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；

（2）任何降解产物超过标准限度要求；

（3）外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合标准要求。然而，一些物理性能（如：栓剂的变软、霜剂的熔化）的变化可预料到会在加速试验条件下出现；

另外，对于某些剂型：

（4）pH值不符合规定；

（5）12个剂量单位的溶出度不符合标准的规定；

（6）半渗透包装容器中还应考察失水率（补充）。

2、其次，除纵向的变化趋势（如同批次样品长期和/或加速的过程中是否呈现规律）外，批次间变异的程度也会影响将来生产的产品在复验日期内质量符合标准的可靠程度。当然，此处的批间差异在0月即可能体现，它一方面反应了品种本身的变异特点、物料控制及处方工艺水平；另一方面，我们要关注的是不同批次样品之间的变化趋势是否一致，以及同步的参比制剂质量水平差异。

如数据表明降解和变异非常小，那么恭喜你，可以省去正式的统计分析，简要描述所申请的复检期是合理的即可。

3、定量检测属性以实测值，通过表格、图表并配合总结性叙述体现规律，得到适当的结论，定性指标和微生物指标一般报告为符合规定。

4、外推法

（1）外推法适用于可能会随时间变化的定量参数。根据申报要求，提交资料时已有的稳定性数据往往未覆盖拟定的复验期或有效期，那么通过外推法来建立已知数据和将来数据的关联，成为稳定性评价的一个重要手段，尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况。

（2）外推法的具体方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为货架期。如分析结果表明批间差异较小，最好将数据合并进行整体评估。先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P值＞0.25表示无显著性差异）。如果不能合并，总的货架期可以根据其中那批货架寿命最短的时间来定。

（3）对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。任何外推法应保证外推得到的复检期或货架期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。由外推法得到的复检期或货架期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。尤其要对承诺的批次，在外推的复检期或货架期的最后时间点上用测得的数据进行验证。

（4）外推法评价实际操作过程可参照下图的决策树执行，其最终目的是根据已有数据结果，结合样品的稳定性风险，预测其复验期或货架期。

要点 KeyPoints

1. 稳定性样品选取

三批自研制剂的规模应符合要求。Q1E中提到，考虑生产和分析的变异，尽可能保证注册批样品0月含量接近标示量的100%：过高则申请中拟定的货架期可能过长；反之，过低则在拟定的货架期结束前，其含量可能已低于质量标准。

另外，0月的检测理论上是从稳定性放样开始计，而实际操作中，可能往往为成品的检测结果，如实际放样时间有较大出入，一方面根据内部管理规程只执行，例如超过1个月，则复测，另一方面还应针对具体检测项目是否重新检测宜作风险评估。

参比制剂的选取：如已有研究结果已充分反映出自研样品具备良好的稳定性，信心足，则对市售品的生产日期要求可适当放宽，毕竟稳定性结论中“不劣于参比制剂”还应注意参比制剂批次的实际生产日期。

2. 考察周期及放样量

参照RLD的效期，按指导原则推荐的长期和加速时间点放样，一般自研样品考察至Exp+1，RLD考察至近效期。

3. 多规格多包装

作为研发分析岗位，处方工艺锁定后，甚至在稳定性阶段可能也需要配合制剂部门筛选一些关键质量属性。除品种本身的多规格外，可能还涉及到不同包装，加上本身的3批同步考察，样品批次甚至超出个位数。如此庞大的样品量，遇上加速1～3月，时间点密集，加上内部管理规程对稳定性样品检测的时效性要求，仪器和人员的压力巨大；同时，忙中出乱又是另一个隐患。

ICHQ1D的括号法和矩阵法对多规格样品的稳定性研究中的简化研究进行了很好的补充。括号法关注的是极端水平，对规格进行了简化，假设任何中间水平样品的稳定性可以被所选择的极端水平样品的稳定性所代表；矩阵法将试验样品简化为时间点对全部因素组合的一个选定子集，假设受试的每个样品子集能代表着所给时间点上所有样品的稳定性，从而对检测频率进行了简化。我们直接以示例说明：

括号法举例

上述括号法将一个3规格附带3种不同包装的品种分别按变量水平由小到大组合，实际稳定性过程中只考察规格min×尺寸min、规格max×尺寸min、规格min×尺寸max以及规格max×尺寸max的极端组合，对中间水平则省去，相当于括起来四个端点，从而大大减少了需要检测的样品批次。

矩阵法（1/2简化）举例

矩阵法（1/3简化）举例

上述矩阵法的1/2简化是在完整研究设计的每两个时间点中去掉一个，而1/3简化则是在每三个时间点去掉一个。

当然，上述两种简化设计的方法应建立在对样品本身的充分理解的基础上，并分别有其适用的前提，同时研究者还应评估相应的风险。

4. 结果趋势分析

往往一个品种做到稳定性研究中期了，会给我们带来意外的结果。稳定性数据结果应评估物料平衡，考虑会导致物料失衡的因素，趋势“不明显”或者“反常”的原因可从多方面入手，此处可按“人、机、环、法、料”的顺序去排查：（1）检测是具体分析人员执行的，首先操作过程有没有异常，是否对操作规程有深入的认识和严格的执行；（2）稳定性时间跨度大，仪器、设备、色谱柱性能是否差异大；（3）操作规程中对检测环境是否有严格要求，尤其是一些特殊剂型的特殊检测项目，对环境温湿度敏感；（4）检测方法经系统的方法学验证，自身的变异应能满足稳定性样品的指示能力。一般到稳定性阶段了，我们最不希望看到的，就是检测方法（包括样品制备方法）需要调整。（5）样品本身的批内、批间差异性。

小结Summary

稳定性试验本身时间跨度长，数据庞杂，而往往研发人员认为都已经到稳定性阶段了，本身分析方法就已经过验证和转移，不管样品是RD还是QC部门检测，按照拟定的标准和限度检检样就行，而忽视了对稳定性数据的及时汇总和科学分析，以致趋势超预期、甚至相关检测项超出货架期质量标准限度，才不知如何补救，悔之晚矣。

参考资料：

https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1

Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验

Q1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New DrugSubstances and Products新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计

Q1EEvaluation for Stability Data稳定性数据的评价