对中美两国原料药、药用辅料和药包材( 以下简称“原辅包”) 注册管理工作进行阐述和比较，包括政策和指导文件、产品适用范围和要求、登记( 提交) 和审查、变更和年报及关联审评程序等方面对比分析，旨在对我国原辅包注册管理工作的改进提供借鉴。

2017 年，我国开始正式实施原料药、药用辅料和药包材( 以下简称“原辅包”) 登记和关联审评政策，自实施起通过持续发布相关法律法规和规范性文件，明确了登记人、关联制剂上市许可持有人和监管部门的责任义务，基本建立了我国的原辅包登记和与制剂关联审评制度。因实施关联审评政策时间尚短，我国仍需对原辅包登记和关联审评工作各环节进行规范和完善，使其真正发挥简化程序、提高审评效率的作用。美国原辅包管理通过DMF制度实现，从1939 年美国食品药物管理局( FDA)接收第1 份美国药品主文件( DMF) ，到1989 年FDA 发布世界首个DMF 指南，美国DMF 制度的规范化用了50 余年时间，形成了较成熟的原辅包管理制度［1］，得到多个国家和地区的认可和借鉴。本文对中美两国原辅包注册管理工作进行阐述和比较，包括政策和指导文件、产品适用范围和要求、登记( 提交) 和审查、变更和年报及关联审评程序等方面对比分析，旨在对我国原辅包注册管理工作的改进提供借鉴。

1 我国原辅包登记和关联审评管理工作情况

1. 1 政策和指导文件

针对原辅包登记和关联审评工作，我国先后出台涉及原辅包登记和关联审评方面的法律法规和指导文件15 个，具体文件目录见表1。确立了原辅包登记和关联审评基本制度，明确了管理框架、程序流程、技术要求和申报资料。

1. 2 产品适用范围

我国现行原辅包登记有关范围，为《药品注册管理办法》规定的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器。《药品注册管理办法》同时指出，选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报［10］。由此看出，原辅包登记并不是完全强制的，也可随制剂一并申报。《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》( 2019 年第56 号) 对无需登记的情形做了规定，并列出了免于登记的药用辅料清单。

1. 3 申报资料要求

依据《关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》( 2020 年第44 号) ，原料药需按照现行版《M4:人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》格式整理并提交申报资料［11］。药用辅料和药包材则依据《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》( 2019 年第56 号) 附件要求提交登记资料。

1. 4 登记和审查

登记人即原辅包生产企业，按照有关登记要求，在原辅包登记平台申请登记号，填写登记表，同时向药品审评部门提交载有登记资料的电子光盘，待药品审评部门完成形式审查或完整性审核后，会在登记平台实时公示登记号、产品名称、企业名称和登记状态标识等有关信息，登记状态标识为I，即尚未通过与制剂共同审评审批。因原料药仍为行政许可事项［8］，生产企业还需按照有关要求缴纳原料药注册费用。截至2021 年9 月30 日，原辅包登记平台共有登记号31 378 个，其中原料药有14 152 个，其中标识为A 的10 790 个，占比76. 24%; 药用辅料有4 879个，其中标识为A 的2 515 个，占比51. 55%; 药包材6 683 个，其中标识为A 的6 683 个，占比54. 13%。

1. 5 关联审评

原辅包通过形式审查并在登记平台公示后，当相关制剂提出临床试验申请、上市申请或补充申请时，药品审评部门将根据制剂申请中提交的原辅包登记人出具的使用授权书，开展关联审评工作，关联审评通过的原辅包登记平台标识状态更新为A。其中，仿制境内已上市制剂所用的原料药，可以申请单独审评，审查并公示后直接开展审评。与此同时，原料药登记人还将在登记平台获得批准通知书的电子文件。

1. 6 变更和年报管理

原料药应按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》开展研究和确定变更类别，该指导原则同时也对制剂中变更辅料种类、用量、供应商、技术等级和改变、增加或去除药包材等情形作了详细说明。原辅包发生变更时登记人应主动开展研究，并及时通知相关制剂上市许可持有人( MAH) 同时更新登记资料，并在年报中体现［8］。变更标识为“I”的原辅包，按照重大变更管理［14］，制剂企业需提出补充申请。原辅包年报应在每年第一季度提交，其中应包括上一年度变更汇总，相关制剂产品信息( 企业名称、药品名称等) ，如无任何变更应有相关声明［8］。

2 美国原辅包管理现状

2. 1 政策和指导文件

美国原辅包管理工作依托DMF 制度进行。关于DMF 的法律法规主要体现在21CFＲ314. 420 部分，该部分为“Drug master files”，对DMF 的定义、类型、修订和使用等做了规定; 2012 年美国国会通过的GDU-FA 对Ⅱ型DMF 首次用于仿制药上市申请的收费和完整性评价进行了规定［17］。有关DMF 的准备和提交以及监管机构的审查过程，FDA 在1989 年9 月发布的DMF 指南中作了具体规定。2019 年10 月FDA对指南进行修订，作为目前最新有效版本，新版指南在保留了原有大部分内容的同时进行了重大调整; 提出了与GDUFA 承诺函相关的有关要求和程序，细化了初次提交和修订DMF 的要求，明确了文件提交格式和分类，同时澄清和重组了与Ⅲ型和Ⅳ型DMF 相关的材料［18］。

2. 2 产品适用范围

提交DMF 文件，是企业的一种自主行为。新版DMF 指南将DMF 分为4 种类型，编号分别从Ⅱ至Ⅴ，原料药、药用辅料和药包材分别对应在Ⅱ、Ⅳ、Ⅲ类中，其中Ⅱ类代表原料药、原料药中间体以及生产过程中使用的物料、或制剂，Ⅲ类代表包装材料，Ⅳ类代表辅料、着色剂、香料、香精或生产过程中使用的物料，Ⅴ类代表FDA认可的参考信息。Ⅰ类DMF 于2000 年停止，但其他DMF 类型的编号未进行更改［19］。Ⅴ类DMF 文件，是指Ⅱ至Ⅳ型未涵盖的信息，除有关无菌制造工厂的生产场所、设施、操作程序和人员的信息外，其他信息均需与DMF 工作人员提前进行沟通明确意向后才能提交。另外，FDA 还提出，Ⅲ类有关构造材料( MOC) 组分的信息和Ⅳ类有关组分和成分的信息不需提交DMF可直接提供给授权方。

2. 3 申报资料要求

DMF 文件需按照CTD 格式整理，原料药、单一物质的药用辅料、单个组件的药包材按照CTD3. 2. S 原料药部分整理，混合物辅料、包装系统的药包材，按照CTD3. 2. P 制剂部分整理。另外，美国FDA 还在模块一中提出了封面信和授权信( LOA) 的要求，在提交DMF 同时需要提交允许FDA 审查并允许被授权方引用信息的授权信。

2. 4 提交和审查

DMF 资料由产品持有人根据产品属性向CDEＲ或CBEＲ 提交，这为后序与关联制剂联合审评提供便利。企业需要预先申请一个编号，并按照eCTD 规范( 修订版7) 进行资料递交。对于使用不同工艺制造的原料药，应提交不同的DMF，这与我国现行做法相同。当然，并不是所有的DMF 均需按照eCTD 提交，美国FDA 允许Ⅲ类和其他豁免情形通过CDEＲ NextGen 或ESG 提交PDF 格式文件［20］。提交后，FDA 开始对DMF 资料进行行政审查，审查合格的将向企业发送确认信，并在每季度对外发布的电子文档中公示，在企业保证DMF 资料为最新版本的情况下，DMF 的状态标识为A( 已激活) ，这代表DMF 资料完整可在审评时引用，如状态标识为I( 未激活) 则代表被FDA 或企业关闭，不可引用。除此之外，用于支持ANDA 申请的原料药DMF，在初次申报时，还需缴纳一定的费用并接受完整性审查。与我国对药用辅料和药包材的完整性审查不同，美国FDA 对此类原料药的审查相当于立卷审查，目的在于保证DMF 文件中提交资料的质量，提高审评效率，审查通过的，FDA 会收录到DMF 用户付费责任报告( DMF user fee obligation report) ［21］，供后序制剂与其关联审评使用。截至2021 年9 月30 日，美国FDA 已公布DMF 信息34 509 条，其中Ⅱ类DMF 24288 个，标识为A 的11 689 个，占比48. 13%;Ⅲ类DMF6 424 个，标识为A 的3 390 个，占比52. 77%; Ⅳ类DMF 2 817 个，标识为A 的1 623 占比57. 61%。

2. 5 关联审评

当DMF 状态为A，美国FDA 将根据授权信在审评各类药品或生物制品注册申请时引用DMF 的技术内容，启动关联审评。对于生物制品上市申请( BLA) ，出于安全性考虑，FDA 希望由生物制品企业直接控制产品的制造工艺，有关Ⅱ类DMF 的信息，要求直接通过BLA 提交。FDA 对DMF 不给出批准或不批准的结论，关联审评通过则代表使用该DMF 的药品获得批准。另外，DMF 实行分级管理，制剂引用的DMF 文件，也可以在提交文件时引用其他DMF。

2. 6 变更和年报管理

根据DMF 指南，各类型的DMF 发生包括授权信内容在内的所有行政和技术信息的增减或变化时，均需将变化情况提交至DMF 文件下，同时将历次变更的情况详细列出。发生变更前，DMF 持有人要及时通知相应制剂企业，制剂企业根据变更情况开展相关研究和申报工作。与我国不同，美国FDA 还允许通过变更进行所有权转让、DMF 类型转换和补充递交eCTD 文件等事项，解决了企业在递交DMF 文件时的实际问题。2018 年9 月，为兑现GDUFA 中原料药收费的责任义务，加强原料药的监管，针对已批准上市制剂所用原料药，FDA 出台了《原料药变更指南》草案［22］，对原料药生产过程各步骤变更的风险评估提出了建议，但该指南并未覆盖所有原料药，仅涉及合成和半合成原料药的制备。对于药用辅料和药包材，FDA 没有专门文件要求，在《已批准NDA 或ANDA变更指南》及SUPAC 指南中，根据变更对制剂质量和性能的影响程度将药用辅料和药包材变更［23］按照微小、中等、重大三类进行管理，并列举了具体情形。

企业在递交DMF 文件后，每满1 年提交1 次年报，年报内容包括与首次递交信息一致的企业和产品基本信息、被授权引用DMF 的制剂企业列表和变更汇总，最重要的是DMF 持有人需要提交承诺书声明DMF 信息是最新的。为确保DMF 为最新版本，对于过去36 个月中未递交年报的DMF 持有人，FDA 将发送“逾期通知信”，若DMF 持有人收到逾期通知信90d 内仍未回复，FDA 将会启动关闭该DMF 的程序［24］，DMF 的标识将会更改为I( 未激活) ，无法与制剂关联审评。

3 中美原辅包注册管理方式的异同点

3. 1 政策和指导文件

从法律法规、规范性文件到指导原则，我国在搭建原辅包注册管理制度框架上与美国是一致的。但我国的管理文件还不够系统和全面，没有一个单独文件专门针对原辅包注册管理，还需要进一步细化产品登记范围、登记和关联审评工作程序等。关于原料药的注册管理，在我国原料药仍属于行政许可事项，保留审批制管理方式，美国对于原料药的注册管理没有许可概念，不实行审批制管理。

3. 2 产品登记范围

美国DMF 的适用范围较宽泛，比如Ⅱ类DMF 中除原料药外，还有原料药中间体以及生产过程中使用的物料或制剂，而我国制剂中间体和混粉没有纳入原辅包登记和关联审评管理，为了平稳过渡，在审批制时期已获得批准文号的产品可以保留在登记平台中继续供制剂使用。另外，我国的原料药限定在化学原料药，生物制品方面也仅涉及胰岛素类产品，这与美国FDA 的要求基本一致。

3. 3 登记资料要求

行政资料方面，我国原辅包企业出具的授权书属于关联制剂申报资料的一部分，由制剂企业提交; 美国DMF 持有人的授权信属于DMF 文件内容，由原辅包企业提交，关联制剂申报时提交副本。技术资料方面，美国DMF 按照CTD 资料项目整理，我国按照《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》要求提交，与CTD 格式要求和资料内容基本一致。

3. 4 登记和审查

关于申报者，我国规定为原辅包生产企业，美国则同意生产企业或持有人均可，这也是DMF 号可以转让的前提。关于资料递交形式，我国由申报者邮寄光盘线下递交，美国已实现eCTD 电子申报，更加标准便捷，为审查和审评提供便利。关于审查，美国对用于ANDA 的原料药在审评前实施2 步审查，对申报资料的质量进一步把关，提高了后序审评的效率。关于原辅包信息公布，虽然我国的网站实时公开比美国的定期发布更加及时便捷，但公开信息无产品等级和用途，与美国另外建设的非活性成分( 辅料) 数据库相比，不利于制剂企业在选用原辅包时了解更多信息。关于标识含义，我国的A 标识代表原料药通过关联或单独审评审批、辅料包材通过关联审评，是单独给予其结论，而美国的A 标识代表其属于激活状态，资料完整且内容最新，是进入关联审评程序的前提。

3. 5 关联审评

我国在保留原料药单独审评审批路径同时，对通过关联或单独审评审批的原料药发放批准通知书，这代表了我国对于药品安全、有效和质量可控的从严要求。美国则通过增加前置审核环节、加强现场检查以及2020 年9 月启动的新辅料审查试点项目，加强对药品的严格监管和把控，管理模式在不停创新和探索。

3. 6 变更和年报管理

关于变更的管理思路，中美两国基本一致，都是以制剂为主、原辅包为辅，通过保证制剂质量，对原辅包变更进行监管。美国在变更管理范畴和要求上更加实际。针对年报管理，美国对提交时间、内容、模板和未提交的影响作了详细说明，在备案制管理下使DMF 文件更具时效性和可用性。我国仅对年报提交时间和内容做了要求，没有对提交行为提出保障措施。同时，对于原料药，由于属于行政许可事项，其是否设定有效期、效期届满后能否延续，及其与年报管理的侧重点和发挥作用尚不清晰。年报管理具体对比见表2。

4 借鉴

综合分析对比结果，我国的原辅包注册管理工作与美国在管理理念、制度和技术要求方面基本一致，但在具体工作层面还需要借鉴美国FDA 经验，进一步细化管理要求，创新管理方式，完善平台建设。

4. 1 细化管理要求，适时出台指导文件

借鉴美国FDA 经验，进一步明确各类产品的登记范围，有针对性的细化各类型登记资料要求; 规范原辅包的变更管理和年报管理，明确两种管理方式的适用范围和目的定位，分别细化具体申报事项和资料要求; 尽快实施eCTD 申报，实现CTD 文件的电子化呈现和管理，使原辅包资料在被制剂引用并关联审评时更具可靠性和可审性。

4. 2 根据监管实际，创新管理方式

借鉴美国FDA 的二级DMF 管理方式，解决原辅包之间互相引用并与制剂关联审评的问题; 对于新型药用辅料，可能在新药研发和审评中影响制剂开发进程，也可尝试在关联审评的基础上，前置更高效便捷的沟通和审评流程。

4. 3 完善登记平台建设

调整原辅包登记平台公示信息，可借鉴美国FDA 非活性成分( 辅料) 数据库中的信息项目进行增补。同时明确公示信息的具体内涵，比如“更新时间”是针对登记资料还是状态标识。登记平台对原辅包信息的充分公开，有利于制剂企业选择和使用原辅包，同时便于关联审评开展时对登记信息的判断。