内容提要：医疗器械动物研究是医疗器械安全性和有效性评价手段，该研究在动物研究的作用、总体原则、必要性和[摘研究设计及质量管理体系方面提出了技术审评建议，以期提高动物研究质量，减少不必要的动物研究。

关 键 词：医疗器械，动物研究，替代，减少，优化，设计，质量

引言

医疗器械是疾病诊断、预防、监护、治疗或缓解的重要工具,它的安全性和有效性直接关系着人民群众的生命安全,其安全性、有效性评价是根据《医疗器械安全有效基本要求清单》,结合风险受益分析,利用实验室研究、动物研究、临床评价等证据模块进行系统评价的过程,各研究证据模块间相互支撑、有机统一。医疗器械动物研究是根据研究目的,选用符合研究要求的动物,在预先设计研究方案规定下,进行产品可行性和/或安全性和/或有效性评价的研究,通过观察、记录动物的反应过程及结果,确认医疗器械对生命活动的作用与影响。动物研究在确认医疗器械产品实验室向临床应用转化可行性、安全性、有效性等方面发挥着至关重要作用,但目前医疗器械动物研究存在诸多问题,如研究滥用、研究目的不清晰、研究质量低等,本研究将从技术审评角度重点提出当前医疗器 械动物研究的技术审评建议。 

1.动物研究的作用

医疗器械注册是一项法定程序,注册时提交的申报资料不是凭空出现的,而是来源于质量管理体系相关文件或总结,动物研究属于质量管理体系中的设计开发部分。在设计开发时,研究者结合设计输入要求,在风险管理活动中识别危害后,会针对危害采取相应的风险控制措施,预期降低风险并维持在可接受水平。

YY/T0316-2016【小编注：现并行为GB/T 42062-2022】《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》中指出,风险控制措施的有效性应予以验证/确认,然而由于危害的种类繁多,风险控制措施多样,须采用不同方法验证/确认风险控制措施的有效性,通常采用实验室研究进行验证,如球囊扩张导管产品,一般采用体外模拟使用研究评估产品可操作性是否能满足临床应用需求, 无须采用动物研究或临床研究确认。当实验室验证不足以评估风险控制措施有效性时,动物研究可成为一种有效的确认方法,如评估骨内固定用可降解金属螺钉内固定过早失效风险时,仅依靠常规的实验室研究并不能有效验证失效风险相关控制措施的有效性,而须采用骨折或骨缺损模型的动物研究进行确认。

 2014年第一批《免于进行临床试验的第三类医疗器械目录》【小编注：该目录现已失效】发布后,存在有研究者认为免于临床评价产品必须开展动物研究的情形。动物研究和临床评价是相互支撑的,但并不互为必要条件,动物研究的作用是确认风险管理活动中风险控制措施的有效性,以支持产品安全性和有效性的综合评价。

2.动物研究总体原则

动物研究总体原则 动物研究建议遵循替代、减少、优化(replace- ment,reduction and refinement,3R)、设计和质量 (design and quality, DQ)原则,即3R+DQ,注重动物的福利保护,科学设计研究方案并在有效运行质量管理体系下实施动物研究。

医疗器械按照风险控制要求分为一类、二类和三类,目前三类产品占比较高,存在较多低风险产品按照三类管理的情形,这也导致部分低风险产品在无动物研究必要性情况下开展了动物研究。当产品设计成熟,有较好的临床应用历史时,宜采用合适方法替代成熟产品的动物研究,例如可利用形态诊断用心电图数据库和节律诊断用心电图数据库替代心电图机的动物研究。

动物研究目的可分为产品可行性研究、安全性研究和有效性研究,但在实际操作中,可以采用科学合理的方案设计将研究目的进行合并,以减少实验动物数量和重复开展动物研究。例如利用区组化设计消除个体变异对研究结果的影响,或者在嵌套设计中,采用因素组合而不是一次测试一个因素, 从相同数量的动物中收集更多信息。

优化实质是减少动物潜在痛苦或伤害,伤害会使动物心理和生理处于应激状态,将直接导致研究结果偏离。通过优化研究方案设计(研究方法、操 作技术等)、高质量实施研究等方面可增强动物的福利伦理保护。

动物研究的设计及实施质量对研究结果的重复性及再现性具有重要影响,但目前动物研究方案模式化现象严重,采用模式化方案对不同设计产品开展研究,导致研究数据质量较低。建议根据产品设计以及研究目的,有针对性地设计动物研究方案: 建立动物研究质量管理体系并有效运行,在体系要求下实施动物研究,以获得科学、合理、客观、可信的动物研究数据和证据。

替代、减少、优化是对动物的福利保护,设计是3R原则实现的科学基础,有效运行质量管理体 系下实施是硬件和基础。

3.科学决策开展动物研究必要性

医疗器械具有多样性特点，从动物福利伦理保护和风险管理角度,研究者宜在产品设计开发阶段参考决策开展动物研究流程,判断是否须开展动物研究,避兔开展不必要的动物研究, 例如纠正鼻居沟皱纹的交联透明质酸钠凝胶,动物研究并不能评价人体面部的纹的改善程度,即不能作为该风险控制措施有效性的确认方法,需通过临床评价资料进行确认。 

建议研究者尽可能地综合利用已有信息(如实验室研究、非活体研究、计算机模拟数据、临床安全有效性信息)进行决策。仅在已有信息不足时, 才考虑通过动物研究开展进一步确认。例如产品已完成临床试验研究,相关安全性风险已通过临床数据充分评估,临床前动物研究虽然存在一定的缺陷,但也可能没有必要重新开展一次动物研究,宜结合已有的临床数据及动物数据等综合判定产品安全性。当临床数据不足以评估安全性时,如可吸收外科防粘连产品的防粘连功能不可在临床研究中直接评价,须开展动物研究。

对于选代的产品,结合流程,建议针对变化部分的影响进行分析,例如仅发生输送系统(球囊扩张导管)设计更改的选代冠脉药物洗脱支架产品, 可针对输送系统变化决策是否需对输送系统可操作性及支架性能(如准确安全的释放、有效的固定和定位能力)进行动物研究,药物部分安全性一般可 结合前代产品的动物研究数据进行分析。

4.动物研究方案设计要素建议

良好的动物研究方案设计既能保证采用尽可能少的动物进行科学的数据分析，又能科学、合理地评价医疗器械产品可行性、安全性和有效长建议研究者结合产品的作用机理、工作原理、设计特征等方面进行研究方案设计,以下将从研究目的、受试品和对照、实验动物和动物数量方面提出建议。

4.1 研究目的 

研究者应首先明确动物研究的研究目的,以目的为导向设计方案,在无明确研究目的时,应避免开展动物研究。研究目的一般可分为可行性研究、安全性研究和有效性研究。例如对于创新医疗器械,初期的动物研究可能是为了确认产品的作用原理、工作机理是否可行,或是为了识别新的非预期风险,从面进一步改进产品设计,如组织修复材料引导组织再生和重型、多孔涂层关节类产品或3D打印多孔结构产品的骨结合效果,由于难以直接在人体中评估,可采用动物研究评估产品的有 效性、可行性研究、安全性研究和有效性研究并不是彼此独立的,可在同一动物研究中同时评估以上研究目的。

4.2 受试品和对照的选择 

动物研究一般选择设计定型的终产品作为受试器械,在前期的可行性研究中,可采用设计未定型产品。对于部分产品如主动脉覆膜支架产品,由于受到动物解剖尺寸的影响,往往不能采用终产品进行研究,研究者可以采用以相同的生产工艺、相同的原材料、同比例缩小制品作为动物研究的样品, 同时分析对于研究结果是否存在影响。

动物研究是否设立对照组可结合其在动物研究中作用和意义来确定。如评估药物涂层球囊扩张导管中常规药物的安全性时,目的为评估产品安全性 较已有产品未有新增风险或受益-风险比提高时, 可选用普通球囊扩张导管作为对照;当药物涂层采用新型药物时,目的为评估产品具有可行性及安全性是否可接受时,建议采用已上市药物涂层球囊扩张导管产品作为对照。

适宜时,动物研究可不设立对照组或选用其他干预手段,例如选代改进型产品,在同前代产品研究模型、方法等研究变量相同的条件下,可充分利用前代产品已有数据来分析选代产品安全性。 

研究报告中需对受试器械和对照信息进行描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号、保存期限、保存条件；提供受试器械、对照以及型号规格选择的合理性说明。如未设立对照需对合理性进行说明。

4.3实验动物

实验动物选择不当可能会造成研究结果假阳性，从而导致临床应用失败。实验动物是经人了培育或人工改造的，对其携带的微生物和寄生中实行控制，其遗传背景明确或来源清楚，用于科些研究、教学、生物制品或药品检定以及其他科学等验的动物。动物研究宜优先选用实验动物开展研究，且优先选用与人体相似性高如生物应答、评价指标敏感性、解剖结构等相近动物。如对于腹腔内置疵修补补片，考虑动物与人体在腹壁解剖结构、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，一般选择小型猪、比格犬进行动物研究。

目前，由于实验动物种类有限，并不是所有动物研究均有适合的实验动物，其他实验动物在医疗器械动物研究中的应用也比较广泛，比如评估生物瓣膜的抗钙化风险时，可以采用非实验动物羊，但研究实施时需注意动物相关病原体传播风险的控制及对研究结果重复性的影响。

实验动物的选择同研究阶段和研究目的相关,早期的可行性研究可选择小型实验动物，但由于小型动物与人体相似性差异较大，确认产品安全性和有效性的研究一般须采用大型实验动物，例如生物可吸收支架产品，在研发早期的产品降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应评价中可选择兔、大鼠作为实验动物。在完成可行性研究后，采用猪冠状动脉植人模型，进一步对产品的降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应进行研究。如已有信息可支持可行性研究，可不开展可行性研究。

动物性别、规格(年龄、体质量) 均可能对动物研究结果和结论造成影响，但目前存在以上信息报告缺失的问题。例如药械组合医疗器械，性别因素可能会影响所含药物的药代动力学特征，选择单性别开展动物研究是不合适的。

动物研究报告中建议包含实验动物的种属和品种/品系、性别、规格、来源、动物等级 (如适用)、分组方法和识别方法、健康状况等信息以及选择依据。

4.4实验数量

研究方案设计中样本大小即动物数量是非常重要的，合理的动物数量既能保证结果的可靠性又能够最大限度减少动物的使用，保护动物。

脊柱融合产品临床前体内研究的标准指南中建议，一般情况下，动物数量须结合实验目的、设计类型、评价指标及评价方法的准确性、受试器械及对照情况、动物变异性、手术操作一致性、动物预期损耗、分析数据所用的统计学方法等因素来综合确定，并需有统计学考虑。《药物安全药理学研究技术指导原则》中规定小动物每组般不少于10只，大动物每组一般不少于6只，该指导原则并未采用统计学方法来估算动物数量。由此可以看出，目前对于动物数量的要求差异较大。

设计开发阶段开展的动物研究可能是一系列的研究，如为了评估产品设计可行性的研究、评估产品对动物组织影响的安全性研究，研究目的不同所需动物数量也不同，统计学方法计算动物数量是一种合理的方法，但往往会导致所需动物数量过多的问题。建议研究者能够结合已有文献信息、同类产品经验、研究目的(如评估设计改变影响来设定动物数量，充分保证研究结果具有可靠性的条件下可不采用统计学方法。预估动物数量时，须考虑各种原因导致动物过早死亡的情况，通常在大动物的研究中，受试器械组关键观察点至少有6只可评价动物。

5.建立质量管理体系并保持有效运行

医疗器械动物研究中，需特别注意建立质量管理体系的意识，质量管理体系是将前期的研究数据转化为医疗器械注册证据的重要保障。动物研究中所用样品应是在研制体系下生产的样品，研究也需在相应受控的质量管理体系下进行。只有在有效运行的质量管理体系下获得的动物研究证据，才可作为医疗器械产品安全性和有效性评价的证据。

目前，医疗器械动物研究尚无良好实验室操作说范相关规定，因此对研究机构并无资质证书相关要求，但实施过程仍需符合相关指导原则中的要求。申报产品注册的注册人是动物研究数据的第一责任人，应保证研究数据完整、真实、可靠、可追，结果可信。注册人负责对实施动物研究的机构进行监督检查。随着医疗器械研究数据真实性核查的延伸，监管机构必要时会对研究机构的质量管理体系进行检查。

建议实施动物研究机构配备足够的人员负责质保证工作，比较目前的动物研究报告，质量保证人员需在研究报告中同时出具质量保证声明，保证研符合医疗器械动物研究指导原则要求。

6.建立质量管理体系并保持有效运行

国家药品监督管理局分别于2019年和2021年发布了第一批和第二批监管科学行动计划，旨在加快创新监管工具、标准和方法，进一步提升医疗器械监管能力和水平，加快创新产品上市步伐，更好满足公众健康需要。

动物研究是医疗器械从设计转化为产品过程中进行安全性、有效性评价的重要证据模块，也是关系整个医疗器械产业发展的关键因素。虽然美国食品和药品管理局发布了心血管器械动物研究相关指导原则，但国际上尚无系统的针对动物研究监管科学研究体系，我国国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在2018年组建了动物研究工作小组，并针对动物研究相关的新工具、新标准、新方法开展了系列探索，构建了从动物研究必要性决策到研究方案设计，再到实施和质量保证的指导原则体系，为建立动物研究监管科学做好了技术储备。

7. 小结

动物研究对医疗器械安全性和有效性评价具有重要作用，但并不是所有产品均须开展动物研究，为了避免动物研究的滥用，建议遵循3R+DQ原则，利用决策流程评估开展动物研究的合理性，优先考虑采用新技术、新工具、新方法如人体器官芯片、计算机模拟仿真、基因组学技术、高通量筛选(high throughput screening,HTS)技术、高内涵筛查(high content screening,HCS)技术、生物3D打印器官模型等替代动物研究。开展动物研究前宜进行科学合理的方案设计，并在有效运行质量管理体系下开展研究。医疗器械动物研究监管科学的不断推进，将更加有助于医疗器械产业的发展和产品可及。

作者：程茂波，刘文博，张家振

单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心北京市，100081