# 摘要  Abstract  #

中药新药质量标准研究是中药新药研究的重要部分，完善的质量标准是保证中药安全有效和质量可控的基础。随着中药制剂的不断发展，新技术、新设备、新方法越来越多的应用于中药研究、生产领域，中药制剂质量控制要求和质量标准研究也在不断完善和发展，因此建立与时俱进的、完善的中药新药质量标准控制体系具有十分重要的意义。2020 年10 月由国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》基于中药新药研究的全生命周期管理，具有阶段性的特点，遵循中医药发展规律，体现中药新药质量标准的研究、制定应与安全性、有效性相关联的宗旨，提出中药新药质量标准研究的基本原则和要求。为更好地理解本指导原则的内涵和意义，本文通过回顾中药质量标准研究发展历程及梳理其存在的主要问题，对《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》的起草背景和主要内容进行介绍和分析，阐述质量标准研究应重点关注的方向，供同行参考。

An important part of the research on new drugs derived from traditional Chinese medicine (TCM) is research on the specifications for new TCM drugs, which are the basis for ensuring the safety, effectiveness and quality of TCM drugs. With the continuous development of TCM, more and more new technologies, new equipment and new methods are applied in the field of TCM research and production. At the same time, there has been improvement on the requirements for quality control and specifications for TCM products. Therefore, it is of great significance to establish an up-to-date and sound quality control system for new TCM drugs. The Guidance on Specifications for New TCM Drugs (Interim) released in October 2020 is based on lifecycle management of new TCM drug research and its characteristics of phased development. The Guidance follows the course of TCM development, reflects the purpose that research and setting of specifications for new TCM drugs should be relevant to drug safety and effectiveness, and puts forward the basic principles of and requirements for specifications for new TCM drugs. For a better understanding of the meaning and significance of the guidance, this paper reviews the development history of TCM specifications and the main problems, then introduces and analyses the drafting background and main content of the Guidance, with emphasis on important research subjects, providing support for industry.

# 关键词  Key words  #  中药；质量标准；指导原则

traditional Chinese medicine; specifications; guidance

中药制剂多为复方使用，所含化学成份种类多、含量低，有效成份大多不明确，且中药制剂的质量受药材基原和产地、饮片炮制、制剂生产工艺等多种因素的影响，使得中药制剂质量控制研究面临众多挑战。我国中药注册审批工作自1985 年原卫生部颁布《新药审批办法》开始步入法制化、规范化的阶段，1999 年原国家药品监督管理局颁布《中药新药研究的技术要求》对中药新药研发中的各个部分技术要求进行了系统地阐述，至今已有22年，对药品研发和已上市药品的质量提升起到了重要作用。随着中药制剂的不断发展，新技术、新设备、新方法越来越多地应用于中药研究生产领域，中药质量控制要求和质量标准研究也在不断完善和发展，因此建立与时俱进的、完善的中药新药质量标准控制体系具有十分重要的意义。2020 年10 月发布的《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》基于中药新药研究的全生命周期管理，具有阶段性的特点，遵循中医药发展规律，体现中药新药质量标准的研究、制定应与安全性、有效性相关联的宗旨，提出中药新药质量标准研究的基本原则和要求。

1 中药质量标准发展历程及相关问题

1.1 中药质量标准发展历程

传统中药制剂的质量主要依靠药材的道地性、制剂工艺的经验性以及传统医药行业的道德规范来约束。此阶段的质量评价主要依赖于感官评价，凭借从业者的经验，依据药品的外观形态进行鉴别，缺乏客观性、专属性的鉴别手段, 这种质量控制模式可以称为经验控制质量模式[1] 或感官控制质量模式[2]。

随着中药制剂从传统的“前店后厂”式生产经营到现代工业化生产的发展转变，中药制剂生产的专业化和规模化特征逐渐显现，同时随着医药行政管理监督体系和检验机构的建立，特别是加强了质量检验、管理机构的建设，形成了以质量检验为主的检验控制质量模式。中药制剂质量控制也从传统意义上靠职业道德等层面来控制和要求，发展到建立相应质量标准来控制中药制剂质量。中药制剂质量标准经历了从无到有、从主观鉴别到客观检查的发展过程。自1985 年《药品管理法》以及《新药审批办法》颁布实施以来，中药复方新药研究在相关法规、技术要求中有了相应的技术规定， 形成了中药质量标准的基本框架模式[3]。随着《中国药典》和部颁标准的不断补充修订，中药制剂质量标准向着微观内在成份检测的方向发展，开始用化学和仪器分析方法对中药制剂成份进行鉴别和含量测定。考虑到中药的特点和研发阶段对产品认识不完善的情况，新药经批准后，对质量标准要求处于过渡时期，其质量标准为“试行”标准，可在后期继续进行研究和完善，并转为正式标准。

2007 年原国家药品监督管理局正式颁布实施《药品注册管理办法》，停止“试行”质量标准的发布，其后新发布的质量标准中，均要求建立有量化指标项目，质量标准研究重心向药品所含化学成份的研究偏移。《中国药典》2010 年版、2015 年版和2020年版收载的中药复方制剂质量标准逐步由单一指标性成份定性定量向多成份测定及整体质量控制模式转化，加强了有害物质、有毒成份的检测；引入了指纹图谱和特征图谱检测技术，进一步控制中药复方制剂整体质量。随着科学技术发展与应用，同时引入了ICH Q 系列指南文件中“药品质量全生命周期管理”的理念，中药制剂生产水平、质量控制技术不断提高，源头控制、过程控制等理念逐步形成和普及，中药质量控制理念已由既往经验控制质量、检验控制质量、生产全过程控制质量转变为质量源于设计[3-5]，基于中药新药质量影响因素复杂等特点，中药质量研究应实施从源头药材和饮片、中间体、辅料、生产过程到制剂贮藏流通等全过程的质量控制。

1.2 中药质量标准存在的主要问题

随着中药制剂研究水平的提高，现代先进分析技术的发展，中药质量检测水平标准也在逐步提高和进步，但由于中药所含化学成份复杂、有效成份大多不明确等特点，中药质量标准整体上仍存在不少需要解决的问题。

1.2.1 中药质量标准控制缺乏整体性

中药质量标准的主要内容一般包括鉴别、检查、含量测定等项目。大多数中药复方制剂质量标准中鉴别药味数目少。建立鉴别方法借助于文献报道的有效成份、特征成份或指标成份等易测、对照品易获得的药味进行鉴别，经常不能覆盖全部的组方药味的鉴别，且鉴别方法缺少专属性。检查项目内容比较简单，多数均为按照《中国药典》制剂通则的检查内容进行的一般或例行检查，常缺少安全性检查项目以及与药品特性相关的检查项目，体现药品特性的内容较少；含量测定内容一般为整个处方中药味之一所含有的指标性成份的含量测定，多为单一成份，其限度基本上处于千分级或万分级甚至更低的水平[6]，缺乏多指标成份的整体性控制或大类成份的控制，对表征整体质量特征缺乏相关性。

1.2.2 质量控制指标不能有效控制产品的质量

中药质量标准中所选择的指标性成份与中药有效性和安全性的关联度不强。中药复方药味较多，含量测定指标的选择较随意，常选择易测、易获得对照品的指标进行控制，未考虑与制剂产品质量的相关性，虽有含量测定项目，但测定指标与药品质量相关性不强。如许多适应症完全不同的中药却采用相同的含量测定指标，不管是清热解毒的还是补肝肾的中成药都以绿原酸为含量测定指标，类似质量控制指标还有黄芩苷、大黄素、芦丁等，使质量控制与中药安全性和有效性脱离，难以真正反映中成药的质量[7]。

1.2.3 支持质量标准制定的质量研究不足

中药新药的质量研究应是在中医药理论的指导下，采用各种技术、方法和手段，通过研究影响药品安全性和有效性的相关因素，确定药品关键质量属性的过程。质量研究目的是确定质量控制指标和可接受范围，为药品生产过程控制和质量标准建立提供依据，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。目前所申报的中药新药研究资料中所涉及质量研究内容较少，一般是基于化学成份的文献报道确定质量控制指标，然后按照性状、鉴别、检查、含量测定等常规模式进行质量标准研究工作，缺乏深入的质量研究工作，如未对确定工艺所得的药用物质进行针对性研究以识别关键质量属性，以及未开展从中药饮片、中间体到制剂之间的关联性和量质传递过程等研究，使得中药新药质量分析和研究偏离质量控制方向和目的。

2 指导原则的起草背景

自中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》以来，药品审评审批改革拉开帷幕。随着《药品管理法》的颁布实施，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》等重要文件的发布，中药审评审批制度改革持续推进，为全面落实药品监管“四个最严”要求，促进中药传承创新、推动中药新药研发和产业高质量发展，亟需建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，探索中药新药研究规律和策略，及时调整中药新药审评理念。面对当下药品监管新形势、新任务、新要求以及中药质量控制理念的转变，为符合药品安全、有效、质量可控的要求，进一步规范和指导中药新药质量标准研究，建立符合中药特点的质量标准，2020 年10 月，国家药品监督管理局药品审评中心组织制定并发布了《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》（以下简称指导原则）。

3 指导原则的特点和主要内容

3.1 指导原则的特点

指导原则在以往中药质量标准研究思路基础上突出了以下特点。一是强化了浸出物检查在质量标准中的作用和要求，强调应根据品种特点和生产工艺建立浸出物检查项目，并规定合理的浸出物限度范围。二是加强了对与安全性相关的检查研究的要求，强调制剂处方中若含有易被外源性有害元素污染的药味，或是生产过程中有可能引入有害元素的，应建立有害元素限量检查方法，处方中含有内源性有毒成份而非药效成份的，应针对该药味建立有关毒性成份的限量检查方法。三是鼓励进行指纹/ 特征图谱探索性研究。四是鼓励进行多指标成份的含量测定方法的探索研究。五是加强质量标准与有效性和安全性的关联性研究，如开展生物活性测定研究等。

3.2 指导原则的主要内容

中药新药质量标准的内容一般包括：药品名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/ 特征图谱、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等，本文重点分析和介绍以下内容。

3.2.1 全方药味鉴别

目前已上市中药复方制剂质量标准中鉴别的药味数一般仅占处方的1/4~1/3，大多数未能覆盖处方的全部药味，尤其是处方药味较多的中药复方制剂，实际生产中生产企业会紧盯法定标准控制的原料药材质量，而忽视对鉴别项以外药味质量的检验和控制。已发布的指导原则中鼓励采用多种形式开展中药活性成份的探索性研究，尽量做到全方药味鉴别。此外根据处方药味和生产工艺的特点选择不同的鉴别方法，如制剂中有直接入药的生药粉，一般应建立显微鉴别方法，如植物或矿物类药材含有类似结构特征的大类成份，化学反应鉴别法比较适用；含有动物来源的药味应建立制剂中相应的蛋白质、多肽等生物大分子成份的特异性检验检测方法。鉴别检验一般应采用专属性强、灵敏度高、重现性好、快速和操作便捷的方法，应体现出对所鉴别药味的专属性，建立的鉴别方法应能与近缘植物或混淆品进行区分。

3.2.2 建立反映制剂特点的检查项目

根据剂型特点和临床用药的需要，参照《中国药典》制剂通则，建立反映制剂特性的检查方法。还应根据药品的特点建立专属性、针对性的检查方法，如提取天然单一成份的口服固体制剂应建立有关物质、溶出度等检查方法；含难溶性提取物的口服固体制剂，应进行溶出度的检查研究。主要指标成份为多糖类物质的制剂，应建立多糖分子量分布、多糖结构特征分析、专属性较高的多糖含量测定等反映大分子物质结构特征的检验检测方法。此外，还应关注与安全性相关的检查项目的建立，如处方药味中有易被外源性有毒有害物质污染的，应建立相应的重金属及有害元素的限量检查；制剂工艺中若使用有机溶剂、大孔树脂等应研究建立有机溶剂残留检查、树脂有机残留物的限量检查；针对内源性有毒成份而非药效成份应建立有关毒性成份的限量检查方法。

3.2.3 指纹图谱或特征图谱

中药指纹图谱系指中药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到能够标示该中药特性的共有峰的图谱，因其具有整体性和模糊性的基本属性，被用于评价中药质量的均一性和稳定性。中药复方制剂建立指纹图谱的难度较大，一般可以采用特征图谱测定来表征其制剂的特定成份组成特征。应根据所含主要成份的性质研究建立合适的供试品制备方法。若药品中有多种理化性质差异较大的不同类型成份，可考虑针对不同类型成份分别制备供试品，并建立多个指纹/ 特征图谱以反映不同类型成份的信息。若一种方法不能完整体现供试品所含成份特征，可采用两种或两种以上的方法获取不同的指纹/ 特征图谱进行分析。

3.2.4 多成份含量测定方法

现行大多数中药成方制剂中的含量测定是选择易得、易测的指标进行含量测定控制，指标的选择及其限度的象征性意义大于质量控制实际意义。中药药效发挥是由多个成份共同作用的结果，任何单一成份都无法全面表征中药的质量，含量测定的方式应具有多样性的特点， 多组份( 多指标) 测定的代表性应高于单一成份的含量测定。在考虑含量测定指标与工艺、稳定性的相关性，尽可能建立多成份或多组份的含量测定方法，鼓励选择对照提取物用于多指标成份的含量测定方法的研究。近年来一测多评法(quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS)[8] 在中药材、中药饮片及中药复方制剂的质量控制中成功应用并具有实际意义，它是利用一个对照品同步测定多组份的分析方法，通过测定一个易得、廉价、有效的成份，实现多成份（对照品难以获得或价格十分昂贵）的同时测定，降低了实际的检测成本，提升了质量标准，未来有望成为中药质量控制和评价模式的发展趋势。同时含量测定指标的选择应遵循以下原则：应与制剂的特征相关联，根据制剂处方组成的不同，如单一成份、提取物、复方制剂，其含量测定指标选择也不相同；应以中医理论为指导，首选处方中君药的指标成份；应与药品安全性、有效性相关联；应注重与制备工艺的相关性，制备工艺中有多种工艺路线的应分别制定，如单独提取挥发油的应建立挥发油的含量测定项目；应与稳定性相关联，若含有热敏感成份，应进行可反映生产过程中物料受热程度及稳定性的含量测定方法研究。

3.2.5 生物活性测定

中药成份十分复杂，其质量标准应体现多元化的特点，当以理化检测方法等质量控制手段难以充分反映中药质量时，有必要探索生物活性测定方法，以弥补现行质量控制方法的不足。目前中药质量控制指标与药品的安全性和有效性缺少关联性，生物活性测定被期望成为常规理化方法的补充。生物活性测定是继性状评价、化学评价之后，推动中药质量标准走进临床、关联疗效的关键举措[9,10]。这种模式能全面体现中药的综合作用效应，而不仅仅是某些成份，其应用还在摸索阶段，鼓励探索生物效应检测研究，更好控制中药内在质量。

4 质量标准研究应重点关注的方向

4.1 注重源头质量控制、量质传递

饮片是生产中药制剂的原材料，是中药质量的源头，其质量优劣直接影响着中药制剂的安全性和有效性。没有合格的中药饮片，就不可能生产出合格有效的中成药。因此，提高中药饮片的质量，加强中药饮片质量标准研究对保证中药制剂质量尤为重要。中药饮片或提取物、中间体、制剂等质量标准构成了中药制剂的质量标准体系，完善的质量标准体系是药品质量可追溯的基础。中药制剂生产过程中，应构建从饮片、中间体到制剂的质量标准体系，体现质量标准研究的关联性，反映中药制剂生产过程中定量或质量可控的药用物质从源头饮片到成品的传递过程和规律，体现中药制剂质量标准与工艺设计、质量研究、稳定性研究等全过程质量控制的理念。

4.2 质量标准应能反映制剂质量，与药品安全性、有效性相关联

目前中药质量标准的设置，多局限于寻找某个或某几个单一指标成份控制复杂中药制剂的质量，会出现不同的中药制剂使用相同的指标成份进行质量控制，也会出现中药质量标准项目设立雷同的情况。不同中药制剂的药用物质基础各不相同，所研究制定质量标准的各项检测指标、方法及相关要求也应分别体现各自不同的特点，应根据不同品种、剂型特点制定个体化能反映制剂质量的质量标准。中药制剂成份复杂，应基于药物有效性、安全性、药用物质物理性质、化学组成、制备工艺、剂型特征等提炼出能识别该制剂独特而又能整体反映其质量的关键质量属性，确定能表征药品性质的质量控制指标，为制剂质量标准的建立提供基础和依据[11]。质量标准研究中可对中药活性成份进行探索性研究，选择所含有效（活性）成份、毒性成份及指标成份等作为检测指标，探索临床试验及非临床研究结果与试验样品中各指标成份的相关性，开展与中药安全性、有效性相关的质量研究，使其质量标准能真正反映制剂质量，体现与药品安全性、有效性的关联。

4.3 质量标准的整体性考虑

中药药效发挥是由多个成份共同作用的结果，任何单一成份都无法全面表征中药的质量，而是要注重整体质量评价和成份协同作用。中药质量标准的研究应结合制剂的处方组成、有效成份或指标成份、辅料以及剂型的特点开展针对性研究，以体现药物的安全性和有效性为目的，从多方面、多种形式综合设定质量标准的项目。随着科学的进步和各种技术手段的发展，“ 整体观”评价中药质量的学术思想不断丰富和发展[12，13]。如中药质量标志物[14，15]、生物效应检测[10,16]、多成份含量测定、一测多评等方法均有利于中药制剂的整体质量控制。在质量标准研究中，有必要探索开展有针对性的质量评价方法，替代或补充常规物理化学方法在控制药品质量方面的局限性，特别是能关联临床疗效和安全性的质量评价指标，以表征中药整体质量，提高产品整体质量控制水平。

4.4 质量标准的阶段性

中药制剂的质量研究具有渐进性和阶段性[17，18]。新药在申请临床试验前的研究阶段，着重研究涉及安全性方面如外源性有毒有害污染物、毒性成份等的检测指标。临床试验期间注重全面反映制剂质量、有效性的指标及检测方法的建立，保障药品质量的稳定均一可控，尤其重点考虑最终确定的制剂质量标准的各项指标与确证性临床期间建立质量标准相应指标的一致性。

药品上市后，还应随着对产品的认识加深而不断提高和完善质量标准。生产企业作为药品上市许可持有人，应履行主体责任，在药品上市后有必要对产品开展持续的质量研究，并对现代科学技术发展带来的新方法、新技术合理利用，不断提高和完善质量标准，以利于更好地反映中药的内在质量。

5 结语

《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》的颁布实施为质量标准的建立、修订提供更加科学的依据，中药质量研究和质量标准制定应注重药材的源头控制和量质传递，建立完善的质量标准体系；应反映中药整体内在质量，并与药品安全性、有效性相关联；应深入思考产品特点，综合设定检测项目，提高整体质量评价；注重质量标准的整体性和阶段性，使中药质量标准的制定更能体现中药的特点和符合中药的实际生产情况，发挥中药质量标准在中药生产过程中对质量控制的关键作用。

第一作者简介：陈霞，硕士，助理研究员，国家药品监督管理局药品审评中心，审评员。专业方向：药品技术审评

通讯作者简介：赵晓霞，博士，研究员，国家药品监督管理局药品审评中心，审评员。专业方向：药品技术审评