关于医疗器械特别是使用时须无菌的医疗器械，其生产中有不少过程需要实施确认，在《医疗器械生产质量管理规范》及相应的细则中对此也提出了明确的要求。然而，很多企业的过程确认是比较薄弱的，甚至是没做过程确认就开始批量生产。为了给广大企业一个抛砖引玉的参考，在此代表个人谈谈如何做过程确认，本文所述不代表法规要求，也不代表标准做法，仅供沟通交流。

 

一、什么是过程确认（process validation）?

 

过程确认基本上就是日常我们所说的工艺验证（process validation）。在GHTF/SG3/N99-10:2004 (第2版)中，对过程确认给出如下定义：提供客观证据，证明过程（或工艺）将能连续地生产出符合预定要求的结果或产品。换句话说，过程确认就是在一个过程或工艺被交付用于正式或批量生产销售的产品之前，通过提供相应证据如试验结果、计算结果、对比分析等，证明该过程或工艺具备持续地生产符合要求的结果或生产合格产品能力；一般情况下，正式交付用于生产以后，还需要根据情况考虑再确认。

 

二、什么样的过程需要确认？

 

关于什么样的过程需要确认，ISO13485的7.5.2.1是这样描述的：“当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。”换种方式，可以用下图判断什么样的过程需要确认（见GHTF/SG3/N99-10:2004（第2版）：

 

此处所指的“验证”，是指通过检验、试验、计算、对比分析等方法判定某过程（或工艺）的结果或产品是否合格。其实很多过程在日常生产过程中，企业通过对其结果或产品进行全部验证然后才放行产品是不可行的，原因如下：

 

—  检验时，对产品是破坏性的；

—  检验活动很耗时；

—  检验的成本很高。

 

对这样的过程，因此企业应在该过程（或工艺）被交付用于正式或批量生产销售的产品之前，通过提供相应证据如试验结果、计算结果、对比分析等，证明该过程（或工艺）具备持续地生产符合要求的结果或生产合格产品能力，从此日常生产时即使不全部验证，也能判定该过程生产合格产品的能力是符合要求的。企业如果对这样的过程不进行确认，此时应提供对该过程风险分析和风险评估的证据，且评估结果时该过程有关的风险很低，低至可以接受。

 

具体判定哪些过程需要确认时，可以采纳下面的流程方法：

 

a）首先，确定生产流程，画出流程图，注意确保和实际生产流程是一致的。

 

b）然后，针对每一个过程（工序）按照上图逐一判定过程（工序）形成的结果能否全部验证或经济地验证。

 

c）最后，做出决策。如不能验证，应对该过程（工序）实施确认；或重新设计产品和（或）工艺，采用能验证的过程。

注：如能验证，企业应在日常生产中安排相应的验证。

 

根据上面所述，不难判定，对医疗器械产品，如下过程均需要进行确认：

 

—  灭菌过程

—  洁净室环境控制

—  无菌加工过程

—  无菌包装封口过程

—  制水过程

—  冷冻干燥过程

—  热处理过程

—  电镀过程

—  产品清洁

—  线路板焊接

—  塑料注塑成型

—  电脑软件控制的过程（如数控加工）

 

三、过程确认的五个要素

 

按照ISO13485，试用时，过程确认包括如下五个要素，下面代表个人谈谈对这五个要素的理解。

 

1. 为过程的评审和批准所规定的准则

 

此处的“准则”是指过程的结果和产品需要达到的质量要求或合格判定标准，必要时包括过程能力准则。举例：无菌产品的内包装袋的封口过程，其热封的产品质量要求包括封口强度、封口处的阻菌性、封口宽度、封口处外观如无褶皱等，过程能力要求CPk大于1。

 

2. 设备的认可和人员资格的鉴定

 

众所周知，影响生产或服务过程结果或产品的五个要素是人、机、料、法、环。首先应根据过程特点和重要程度，确定所需的人员和设备以及对它们的要求，在采购设备后和随后的使用过程中应对设备是否符合要求进行鉴定，并对人员能力进行鉴定；然后，嘉峪检测网建议根据具体的物料特性和环境的影响，确定适当的工艺，至于如何根据物料特性和环境的影响确定什么样的工艺是合适的，可在下面的确认方法和程序中予以描述。

 

3. 使用特定的程序和方法

 

所谓“确认程序和方法”，是指如何实施确认的具体流程和方法，所谓流程，即先做什么后做什么，所谓方法是指怎么做。通常，不同的过程，确认的流程和方法是不同的，企业应针对需要确认的特定的过程，策划具体的实施流程和方法。

 

4.记录的要求

 

记录的作用，主要表现为：记录是证据，一方面证明做了什么，另一方面证明做的怎么样，是否需要改进。因此对过程确认，应保留相关记录，以证明做了过程确认，并能根据记录判定过程确认做的怎么样，是否达到企业所策划的结果的能力。

 

记录至少应包括：人员鉴定、设备鉴定、计量设备校准、用料描述和确认、工艺参数、检验结果、数据分析结论等。

 

5. 再确认

 

经过确认的过程，在使用一段时间以后，适当时应考虑实施再确认。通常，下列情况时应考虑实施再确认：

 

—  产品质量有问题或趋势不好，且调查分析表明与该过程（工序）有关时；

—  影响产品质量的人、机、料、法、环的任一因素发生变更时；

—  即使没有明显的质量问题和明显的变化因素，通常潜在的变化总是存在的，为防止日积月累的变化对产品质量造成不可接受的影响，通常还应结合产品质量的趋势分析，以及设备的维护和保养，每隔一段时间进行再确认。

 

当出现上述情况时应考虑再确认，至于再确认的范围和程度，可基于对上述情况的评审做出决策，一般情况下，评审的结果可能是只需要进行部分确认活动。例如，只是操作人员发生了变化，只需要对人员资格和操作的符合性进行确认即可。

 

四、过程确认的实施

 

1、组成确认小组

 

毫无疑问，应由具有相关知识的人员承担确认活动，往往是一组人，因此应首先识别需要具备哪些知识的人员的参与，例如，策划和熟悉生产工艺的人员；如果有相应的国际或国家标准，应包括熟悉该标准的人员。此外，一般情况下，实施确认时还会涉及到设备的使用和维护保养、产品质量检验、法规要求等，故一般还应包括设备操作人员、设备维护保养人员、质量管理和控制的人员、法规工程师等。

 

如果综合相关人员的知识还有欠缺，应考虑先学习或培训。

 

2、制定详细的确认方案或计划

 

针对每一个需要确认的过程，都应制定详细的确认方案或计划。我们可以将前面所述的过程确认的五个要素融入到确认方案或计划中。

 

确认方案或计划可包括如下内容：

 

a）适用范围

 

所谓适用范围，是指适用于哪个过程的确认（或再确认）。由于拟确认的过程和其它过程相互作用或相互影响，因此，应明确其前一个过程的输出要求。如果拟确认的过程由多个子过程组成，还应明确所包含的子过程及其逻辑顺序关系。

 

b）确认小组成员的职责和权限

 

应明确确认小组各成员的职责和权限，尤其应确保各权限人员之间的独立性和公正性，尤其是检验人员、评审人员，并应明确批准人员。

 

c）  过程的结果或产品的放行准则。

 

参考前面过程确认的五个要素a）。

 

d）  确认所需的环境、其它设备和物质的要求

 

例如，生产环境、检验试验设备、检验物质、工艺用料（包括工艺用水、清洁试剂、产品原料等）要求。

 

e）确认活动流程和具体方法

 

策划确认方案时，应详细描述确认活动的工作流程和具体确认方法。

 

关于确认的工作流程，可以考虑按如下顺序：

 

—  人员资格能力鉴定

—  确认环境的符合性（环境影响结果时适用）

—  确认检验试验设备、检验物质、工艺用水的符合性

—  确认产品原料组，选择确认用原料。例如封口确认时，不同材质小包装袋应划分为不同组，同种材质可以选择规格最大和规格最小的小包装袋进行确认试验。

—  工艺设备的鉴定，包括设备的安装鉴定、物理性能鉴定。

—  工艺筛选，即通过工艺参数设计和产品检验，包括样本量多少和数据分析方法，确定最优工艺参数。

—  对筛选认为最优的工艺参数，在模拟实际生产条件下，进行工艺长期稳定地生产合格产品的能力确认。

 

除灭菌过程的确认，有GB18279、GB18280等标准描述确认流程和方法外，其他需要确认的过程，目前还没有国际或国内标准描述如何确认，因此需要企业根据过程的特点、复杂性和重要程度，自行策划和建立适当的确认方法，只要能证明过程满足企业预期策划的结果的能力。

 

另外，需要说明一下，关于工艺确认，如果是已经使用多年的老工艺，可以使用以往积累的制造、检验、监控等历史资料来执行一部分确认（或再确认）工作，以证明该工艺生产合格产品的能力符合要求。可使用的历史资料包括：生产批记录（适当时包括原料、设备、工艺、环境等因素）、产品质量信息（如试验和检验结果、顾客反馈、现场故障报告、服务报告等），且这些历史资料应能通过数据分析得出适当的结论。如果历史资料不能得出适当的分析结论，则不能完全依赖该历史资料作为确认证据，可能还需要进行适当的工艺试验。

 

f）记录的要求

 

参考前面过程确认的五个要素e）进行规定。

 

g）再确认的要求

 

参考前面过程确认的五个要素e）进行规定。

 

3、实施确认并保持记录

 

按照确认方案或计划，逐一落实相关活动，并保持相关记录，然后经过批准。

 

五、需确认过程的日常控制

 

对过程进行确认后，应根据确认结果，形成日常控制作业要求，包括：过程参数要求、过程监测要求、过程设备及其操作要求、过程控制和监测的人员要求。

 

然后，将该过程或工艺交付给生产部门用于正式或批量生产销售的产品；日常生产时，应对过程控制情况和监测结果予以适当地记录，适用时包括：人、机、料、法（工艺参数）、环、检验或试验结果等记录。

 

六、再确认的实施

 

再确认和初次确认是类似的，上述描述均适用。也就是说，再确认同样包括五个要素，需要制定再确认方案或计划，然后按照计划实施，并保留确认记录。如果再确认表明设备不再适用，应对设备进行维护、维修或更新，如果再确认表明工艺不再适用，应根据再确认结果修改工艺作业指导书。