体外诊断试剂包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究，其目的是确认产品的风险/受益比是否可接受，并确定产品的适用人群及适应症。体外诊断试剂临床试验数据是支持产品上市的重要依据，数据的真实性、可靠性直接关系产品上市后的安全性、有效性。加强体外诊断试剂临床试验质量管理，对于规范临床试验过程、确保临床试验数据真实可靠具有重要作用。

体外诊断试剂临床试验具有特殊性

    体外诊断试剂通过体外检测人体样本提供检测结果，用于单独或与其他信息共同辅助判断受试者的目标状态（健康状态、疾病状态、疾病进程或其他可用于指导临床处置的疾病/健康状态等）。与其他医疗器械相比，体外诊断试剂临床试验质量管理有一定特殊性。

    根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，开展临床试验应在具有二级甲等以上资质的医疗机构进行；承担需进行临床试验审批的第三类医疗器械临床试验的，应为三级甲等医疗机构。此外，某些特殊的体外诊断试剂临床试验还可以在非医疗机构如血液中心、中心血站、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等开展，但需要符合相关要求。

    体外诊断试剂临床试验除了应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则外，还应该遵循国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求。伦理审查需考虑临床试验用样本，如血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等的获得和试验结果对受试者的风险，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意。另外，因为部分体外诊断试剂临床试验的检测样本来源于医院检测的剩余样本，伦理委员会在审查该类项目时，是否应该签署知情同意书、如何获得其知情同意书、签署知情同意书的形式，都应该符合相关法律法规要求。

    在临床试验全过程中，需要控制偏倚的发生，如比较研究试验中，应对试验体外诊断试剂和对比方法的试验操作者和结果评价者设盲，使其在试验过程中不知晓受试者的疾病诊断或其他相关检测结果等信息，从而避免引入偏倚。各临床试验机构原则上应当尽量同期开展临床试验，如在时间阶段上有较大差异，应有合理的解释，确认采用了同一临床试验方案，并进行偏倚和中心效应分析。方案的入排标准应与产品适用人群、适应症相符，避免因入组样本不当带来的选择偏倚。

    试验体外诊断试剂、对比试剂、第三方试剂及其配套使用的其他试剂和仪器、设备等的运输、使用、储存等，均应符合相关要求。具体来说，试验用体外诊断试剂应具有来源证明、检验报告、在符合医疗器械生产质量管理规范及附录体外诊断试剂条件下生产的证明文件；所使用试剂和仪器的信息，包括名称、规格/型号、批号/序列号、数量以及接收、储存、分发、使用、回收情况，剩余试剂处理等环节应留有记录，试剂运输和储存条件须符合说明书及方案要求；各项管理记录中的试剂批号与出厂检验报告的批号应一致，名称、规格型号与注册检验报告及出厂检验报告所显示的名称及规格型号应一致，试验用试剂的使用数量、剩余数量和其他情况与申办者提供的数量、情况应一致。

    同时，需要管理的试验试剂还包含标准品、质控品等。标准品、质控品应符合说明书及试验方案要求，并保存管理记录。如对定量试剂，试验开始之前应做好考核仪器系统的定标和质控，保证结果真实可控。

   在生物样本管理方面，相较药物或其他医疗器械临床试验，体外诊断试剂临床试验涉及的生物样本类型更多，如人体血液、尿液、组织液、胸（腹）腔积液、脑脊液、羊水、组织切片、骨髓等，涉及多个科室，不同类型的体外诊断试剂对样本的管理要求及保存条件也不尽相同。样本的真实与规范直接影响产品临床试验的合规性和有效性。

   鉴于体外诊断试剂临床试验的特点，体外诊断试剂配套仪器或采用电子记录的计算机化系统应设置用户管理、角色管理和权限管理，不同人员或角色应具有唯一登录权限。此外，还应具有完善的权限管理、稽查轨迹和仪器日志，可以追溯至记录的创建者、创建时间或者修改者、修改时间、修改情况等，确保所采集的电子数据可以溯源。

    生物样本分析条件与合规性管理非常重要。与其他医疗器械临床试验不同，体外诊断试剂临床试验应重点关注生物样本分析过程，包括检验科室的资质、条件，生物样本分析的实施过程，生物样本分析的过程记录和结果判定及复测过程。

临床试验条件和管理水平待提升

    为加强医疗器械临床试验监督管理，规范医疗器械临床试验过程，深入调查目前体外诊断试剂临床试验中存在的问题，2021年，山东省药监部门根据《医疗器械监督管理条例》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，按照《体外诊断试剂临床试验现场检查要点》，组织对已受理注册申请的6家体外诊断试剂生产企业的7个项目进行了监督检查，共发现不符合项36个，未发现真实性问题。存在的问题涵盖临床试验各个环节，包括临床试验条件与合规性、临床试验准备情况、临床试验实施情况、临床试验数据管理、试验用体外诊断试剂的管理、临床试验用样本的管理等。

    临床试验条件与合规性方面存在的问题主要为：无试剂适用仪器的使用记录或设备使用记录不完整，伦理审批表中审查的文件名称与实际审查的文件名称不一致等。

    临床试验部分存在的问题主要为：未制定各流程的标准操作程序或制定的标准操作程序不具有可操作性；未按方案要求提供预试验的相关记录；部分研究者未参加临床试验方案及标准操作程序培训，参与临床试验的研究者未被授权相关职责；考核试剂与对照试剂检测结果不一致时，考核试剂与对照试剂应同时复测，而机构未按照试验方案规定进行复测等。

    临床试验数据管理方面存在的问题主要为：病例筛选入选表未记录筛选失败原因；未按文件规定由不同试验员分别检测考核试剂与参比试剂，并分别记录结果等。

    试验用体外诊断试剂管理方面存在的问题主要为：试剂管理记录不完整，如无校准品和质控品试剂交接记录，未提供试验用试剂的入库记录，运输记录缺少交货人、到货状态等信息，试剂使用未记录定标及质控所需试剂的使用情况等。

    临床试验用样本管理方面存在的问题主要为：现场未提供样本的销毁记录；样本的保存记录不完整，未记录冰箱中存放的样本管数量；临床试验样本的保存不符合要求等。

    分析上述问题的成因，申办方、临床试验机构和研究者均有一定责任。

    对于申办方，有些体外诊断试剂生产企业临床试验管理能力不足。体外诊断试剂行业的发展现状制约着临床试验水平，目前，体外诊断试剂生产企业多专注于产品的研发与生产，未对临床试验管理给予足够重视，表现为缺少临床试验质量管理人员；不熟悉临床试验相关法规；对临床试验流程不了解；监查能力不足，不能发现临床试验过程中的问题；将精力放在临床试验进度上，忽视、轻视临床试验质量。种种原因导致这部分企业的临床试验质量管理较差，容易出现规范性问题甚至数据真实性问题。

    对于临床试验机构，部分机构对医疗器械临床试验不够重视。常见的问题：有未配备医疗器械临床试验专职管理人员；未建立医疗器械临床试验文件体系，医疗器械临床试验质量管理制度和标准操作程序与药物临床试验共用；未组织对机构人员和体外诊断试剂专业组人员开展培训，或培训流于形式，不能起到指导工作的作用。

   对于研究者，由于临床诊疗工作繁忙，有时难以抽出充分的时间和精力专注于医疗器械临床试验。医务人员职位晋升、职称评审、绩效考核与临床试验工作关联度不高，导致医务人员参与临床试验积极性不高。一些研究者对临床试验法规不熟悉，未能充分认识到临床试验工作的严肃严谨性。此外，还有一些研究者在进行临床试验时采取临床诊疗工作思维方式，未严格遵守临床试验流程，产生规范性问题。

多措并举确保体外诊断试剂临床试验质量

   加强体外诊断试剂临床试验管理，可从医疗机构、申办者、法规体系建设、监管模式创新四方面入手。

   医疗机构需加强临床试验规范管理。临床试验机构要定期组织医疗器械临床试验相关法律法规和临床试验技术培训，评估临床试验项目可行性，建立质量管理制度，加强临床试验的管理。伦理委员会要认真落实保护受试者权益和安全的职责，严格审查体外诊断试剂临床试验方案的科学性和伦理性，审核主要研究者的资质，对临床试验进行跟踪监督，保证伦理审查过程独立、客观、公正。研究者要按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》与试验方案执行研究操作，采取措施实施临床试验的质量管理，确保生物样本的采集、处理、保存、运输、销毁等符合要求，保证临床试验过程规范，结果真实、准确、完整和可追溯。

    申办者要履行主体责任。申办者应切实落实其建立覆盖临床试验全过程质量管理体系的职责，制订风险管理计划，充分保证临床试验质量；应定期组织培训，加强各中心交流沟通，尽量保持同一项目关键环节操作标准相同。同时，参研各方应严格遵守相关法律法规及标准操作程序，确保参研人员资质资格，明确各方职责；建立多环节质量保证体系。

    同时，要完善体外诊断试剂临床试验法规体系。随着医疗器械审评审批制度改革的深入，体外诊断试剂法规及相关配套文件进一步完善。新修订《医疗器械临床试验质量管理规范》适应体外诊断试剂产业和监管需求，将体外诊断试剂临床试验质量管理要求纳入其中，体现临床试验质量管理理念与要求的统一性。相关部门会加快体外诊断试剂临床试验法规体系建设，出台更精细化的指导原则，指导申办者实施临床试验。各参与方应依法增强法规意识、提高专业水平，保证临床试验的科学性、规范性和真实有效性。

    此外，还应探索创新监管模式。各级药品监督管理部门应探索和创新监管方式，充分利用信息技术手段，建立基于风险和审评需要的检查模式，对不同的体外诊断试剂临床试验及不同环节实施科学监管，及时发现、解决临床试验过程中存在的问题和风险；加强对备案临床试验机构的跟踪监督和指导，促进临床试验机构提高自身管理能力。