摘要：

　　目的通过分析欧盟医疗器械法规修订案中关于医疗器械警戒系统所涉及的各方职责和相关要求，为建立我国医疗器械警戒工作制度提供参考。方法通过查阅相关文献，了解欧盟医疗器械警戒工作制度的现状与优势，对比分析我国医疗器械不良事件监测工作现状。结果医疗器械警戒制度是开展医疗器械全生命周期风险管理、确保公众用械安全的核心举措。结论借鉴欧盟经验，结合我国医疗器械不良事件监测工作实践，提出我国开展医疗器械警戒工作的思考和建议。

　　20 世纪 70 年代，法国首先引入了药物警戒(pharmacovigilance, PV)一词，并于 1973 年正式启动了具有法国特色的药物警戒系统，提出了药物警戒的概念，但未给出明确定义[1]。2019 年《中华人民共和国药品管理法》总则第十二条明确指出：国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制[2]。明确了药物警戒工作的内涵，即涵盖药品不良反应、超适应证使用、用药差错、质量缺陷、疗效缺失等工作[3]，实施对药品全生命周期风险的警戒和监管。医疗器械警戒也是基于风险管理的理念，通过建立一系列的制度来实现对医疗器械产品的全生命周期、全过程、全链条的风险管理。本文通过对比分析欧盟医疗器械警戒制度和我国的监管现状，提出建立我国医疗器械警戒制度的思考。2007 年 4 月欧盟发布的《医疗器械警戒系统指南》指出欧盟医疗器械警戒系统包含医疗器械不良事件的报告、评价和现场安全纠正措施(field safety corrective action, FSCA)[4]，主要强调医疗器械不良事件的报告和评价工作。2017 年 4 月 5 号欧盟发布的(2017/745 号)医疗器械法规(Medical Device Regulation, MDR)[5]指出：为加强警戒和市场监督，新增第VII 章“上市后监督、警戒和市场监督”，来凸显对医疗器械警戒工作的重视。本文就欧盟新法规第 VII章内容和我国现行法规进行对比分析。

1、欧盟制造商上市后监督（PMS）制度

　　根据 MDR 第 VII 章“上市后监督、警戒和市场监督”相关内容，上市后监督主要包含：制造商的上市后监督体系、上市后监督计划、上市后监督报告及定期安全更新报告(PSUR)。

　　1.1市后监督体系MDR 规定制造商上市后监督体系应积极、系统的适用于收集、记录并分析器械在整个生命周期内的质量、性能和安全相关数据，得出必要结论，并确定是否需采取预防纠正措施及监测措施[5]。

　　制造商上市后监督体系收集的数据着重用于：①更新产品风险与受益情况;②更新产品设计和制造信息、使用说明书和标签;③更新上市后临床跟踪报告(post-market clinical follow up, PMCF)相关内容;④更新法规第 32 条所述的安全和临床性能总结文件(针对 III 类和植入器械);⑤确定是否需要采取纠正预防措施或 FSCA;⑥确定提高器械的可用性、性能和安全性的意见;⑦当作为关联器械使用时，协助其他关联器械的上市后监测;⑧根据法规第88 条开展监测并提交趋势报告。

　　1.2 MDR 第 84 条规定制造商应制定上市后监督计划，并建立相应上市后监督体系[5]。上市后监督计划所需收集的信息包括严重事件、PSUR、FSCA、趋势报告、文献、监测数据、投诉及同类产品的公开信息等。

　　1.3 MDR 第 85 条规定 I 类医疗器械制造商应撰写上市后监督报告，总结上市后监督计划收集的数据及其分析结果和结论，以及采取的纠正或预防措施情况，必要时应更新报告并按照主管当局的要求递交[5]。

　　1.4 MDR 第 86 条规定 IIa、Ib 和 III 类医疗器械制造商应完成 PSUR，总结依据上市后监督计划收集的信息，包括风险受益结论、PMCF 主要结论、器械销售数量，以及使用该器械人数和特性的评估、器械使用频率。

2、欧盟警戒制度要求

　　MDR 关于警戒部分涉及的内容包括：严重不良事件和 FSCA 报告、趋势报告、严重不良事件和FSCA 分析、警戒数据分析、实施法案以及上市后监督和警戒电子系统，相关报告对象和时限见表 1。

　　2.1 MDRMDR 第 87 条规定以下情形需要通过在线报告系统向主管当局报告：①欧盟市场发生的任何严重不良事件，除已经在技术文件中识别的预期副作用，(这种情况应按照第 88 条进行趋势报告);②欧盟市场的 FSCA，如果某产品在第 3 方国家采取 FSCA且其在欧盟上市，则也需报告。报告应该遵循疑似即报要求，可以先递交初始报告，再递交完整的报告。具体的报告时限及类型见表 1。在报告严重事件后，欧盟要求制造商立即对相关严重事件和关联器械进行研究，并对事件本身和FSCA 进行风险评估;主管机构应监控制造商对严重事件的研究，必要时主管机构可干预制造商的研究或独立进行研究;主管机构应评估严重事件报告并评估任何相关 FSCA 所产生的风险，评估工作应主要考虑到保护公众健康的需要，相关问题重复发生的可能原因、可检测程度、重复发生的可能性，器械的使用频率，出现直接或间接危害的可能性，危害的严重程度，器械的临床效益，预期和潜在用户以及受影响的患者人群等多种因素;主管机构还应评估制造商设想或采取 FSCA 的适当性。

　　2.2 MDR欧盟对 FSCA 报告要求为：紧急情况下制造商需要立即采取 FSCA，其他情况应该向主管机构报告后，再采取具体措施。对已经确定原因的类似严重不良事件，且已确定根本原因或采取了 FSCA，或事故是常见且记录完好的情况，允许制造商在和主管当局协商取得同意后，递交定期总结报告，不需要报告个例报告。

　　2.3 MDR欧盟 MDR 第 88 条要求对于预期(可预见)的副作用已在产品信息中明确记录，并在技术文件中进行了定量的事件(发生概率)可进行趋势报告，当这类非严重事件和预期副作用在发生频率和严重程度方面出现显著增加，且影响受益风险分析结果并影响患者的健康和安全时，应递交趋势报告。主管当局可对趋势报告进行评估，并要求制造商根据法规采取适当措施以保护公众健康和安全。

　　2.4 MDR 第 90 条规定欧盟各成员国应合作建立系统的流程，动态监测欧盟数据库所收集的信息，用以识别趋势性的、可能的新风险和需关注的安全性信号。当新风险出现或之前识别的风险已影响产品的风险受益结论时，主管当局需告知制造商或其授权代表，并要求其采取行动。

　　2.5 MDR 第 91 条规定欧盟将建立电子报告系统，用于报告：①严重不良事件和 FSCA;②制造商与主管当局协商一致的定期总结报告;③趋势报告;④ PSUR;⑤ FSCA;⑥主管当局之间沟通交换的信息。欧盟的电子系统需要与医疗器械唯一标识(UDI)数据相连接，电子系统将向欧盟、主管当局、发证的公告机构开放。临床及公众有适当查询权限。基于互惠原则，电子系统可能向第 3 方国家适当开放。

3、欧盟的市场监督

　　MDR 第 93 条规定主管机构应对器械的符合性和性能开展检查，包括审核文件以及对样品的物理和实验室监测，并特别考虑到风险评估、风险管理、警戒数据和投诉等方面。此条款规定了监管部门的执行职责和采取的措施，目的是检查和确保器械符合相关欧盟协调立法的规定，且不危害公众健康和安全或公共利益的任何方面，同时强调相关检查和产品检测等工作需跟产品上市后风险评估和警戒等工作相结合。

4、我国医疗器械不良事件监测工作总体要求

　　我国医疗器械不良事件监测工作要求主要体现在《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》(简称“1 号令”)中[6]。1 号令第三条规定：医疗器械上市许可持有人(简称“注册人”)应当具有保证医疗器械安全有效的质量管理能力和相应责任能力，建立医疗器械不良事件监测体系，向医疗器械不良事件监测技术机构直接报告医疗器械不良事件;第十四条规定：注册人(对应欧盟法规所称的“制造商”)应当对其上市的医疗器械进行持续研究，评估风险情况，承担医疗器械不良事件监测的责任，根据分析评价结果采取有效控制措施。1 号令以上市后监管手段为核心，以落实注册人不良事件报告和再评价主体责任为重点，贯彻产品全生命周期风险管理理念。明确规定了注册人的责任和义务，要求其具有保证医疗器械安全有效的责任和能力;应主动收集、报告和评价不良事件报告，需要完成的工作包括：个例不良事件报告的调查和分析评价、群体事件报告、评价和风险控制，重点监测和定期风险评价报告等。

5、欧盟和我国现行法规对比

　　对比欧盟和我国现行法规要求，均体现了产品全生命周期风险管理的理念，要求器械的注册人(制造商)需建立包括医疗器械不良事件监测和再评价工作制度(上市后监督体系)在内的质量管理体系，落实注册人主体责任，提高风险发现和防控能力。欧盟和我国对医疗器械上市后安全性监管的总体思路一致 , 具体操作层面的不同体现在以下方面。

　　5.1 欧盟医疗器械警戒工作依托新版 MDR 要求的上市后监督体系，涵盖的范围包括医疗器械不良事件监测、FSCA、法规体系和信息系统建设等内容，用于评估医疗器械全生命周期质量、性能、安全，并采取相关控制措施;我国医疗器械上市后安全性监测工作主要依据《医疗器械不良事件监测与再评价管理办法》，通过对医疗器械不良事件的监测、识别、评估和控制，实现风险管控的目的，同时，医疗器械不良事件监测与产品的监督抽验、现场检查等上市后监管手段一起，服务于医疗器械全生命周期全链条的监管。欧盟把上市后产品的性能、适用性评估也列入上市后监督体系，并且要求 FSCA 需通过统一的信息系统报告;我国的召回工作主要依据《医疗器械召回管理办法》[7]，不要求在医疗器械不良事件信息系统报告。在风险管控方面，欧盟和我国存在概念、事权划分和执行部门等方面的差异，但实现医疗器械全生命周期风险管理的主旨一致。

　　5.2 欧盟要求制造商提交个例报告、定期安全更新报告、定期总结报告和趋势报告;我国个例报告的报告范围跟欧盟类似，相对于欧盟 PSUR，我国定期风险评价报告的要求不同。欧盟要求 I 类医疗器械撰写上市后监督报告，IIa 类、II b 类和 III 类医疗器械撰写 PSUR;我国要求 I、II、III 类产品均撰写定期风险评价报告(PRER)，I 类产品的 PRER 留存备查，II、III 类产品需按规定递交 PRER。MDR 规定：①对于预期(可预见)的副作用已在产品信息中明确记录，并在技术文件中进行了定量的事件(发生概率)可进行趋势报告;当非严重的不良事件或非预期副作用的发生频率和严重程度有明显增长，且影响受益风险分析结果进而影响患者健康和安全时，制造商要进行报告;监管部门可对趋势报告进行评估并依据评估结果要求制造商采取风险控制措施。②对已经确定原因的类似严重不良事件，且已确定根本原因或采取了 FSCA，或事故是常见且记录完好的情况，允许制造商在和主管当局协商取得同意后，递交定期总结报告。上述 2 种情形，我国均要求按照个例报告逐例报告。

6、思考与建议

　　对比研究欧盟和我国上市后风险管控工作思路，虽然存在具体做法差异，但总体思路是契合的，即实现 4 个结合：医疗器械不良事件监测工作需要与产品注册及标准工作、产品上市后风险评价工作、生产质量体系管理工作和企业日常监管工作相合，服务于医疗器械全生命周期、全链条全过程监管全局。医疗器械主管机构在上市后医疗器械风险管控全过程中应该扮演监督、督导和审核的角色，监督并督导医疗器械注册人开展医疗器械不良事件工作，审核其对医疗器械不良事件调查和评价结果及相应的风险控制措施的合理性和可行性，最终目的都指向上市后医疗器械风险的精准管控。MDR 一些具体举措值得借鉴。如欧盟对趋势报告和定期总结报告的要求，既压实了注册人的主体责任，要求其自主评估产品的风险趋势并在风险趋势异常增高时进行评估和报告，及时采取控制措施;又豁免了对部分可预见副作用和确定原因的不良事件进行个例报告的要求，减轻了注册人常规报告的工作量，有利于集中力量对新的、严重的风险进行分析评价和控制;从监管角度出发，上述举措可集中优势力量关注高风险品种和医疗器械上市后暴露出来的风险隐患，做到对产品风险的精准管控，践行了国务院“放管服”的要求，体现风险管理、全程管控、科学监管、社会共治理念。

　　2021 年 3 月 18 日，新修订的《医疗器械监督管理条例》正式发布[8]，最大变化之一是进一步加强了对医疗器械全生命周期、全过程和全链条监管。作为上市后监测技术机构，如何推动我国医疗器械警戒制度的建立是值得深入思考和积极探索的问题。在目前的工作基础之下，我们所理解的医疗器械警戒工作，是以医疗器械不良事件监测与再评价为基础，对医疗器械不良事件进行监测、识别、评估和控制，从而对医疗器械安全风险进行全生命周期管理的科学与活动。建议积极推动医疗器械警戒制度建设的步伐，增强医疗器械警戒工作的系统性、整体性、协同性，推动医疗器械警戒工作的科学化、法治化、规范化运行。在此基础上，探索建立医疗器械警戒工作管理规范，加强对上市后医疗器械产品的不良事件监测和风险管控，服务于医疗器械的全生命周期监管，助推医疗器械产业创新和升级，更好地满足人民群众使用高质量医疗器械的需求，服务于全面推进健康中国建设工作全局。

参考文献

　　[1] Wang D, Peng LL, Liu CL, et al. Analysis of pharmacovigilance and difference with the ADR monitoring in China[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒), 2017, 14(3): 150-152.

　　[2] The Sixth National People's Congress. Drug Administration Law[EB/OL].(2019-08-26)[2021-01-15]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20190827083801685.html.

　　[3] Tian YJ, Wu SF, Shi GS. Thinking of the establishment of pharmacovigilance system in China[J]. China Food & Drug Administration Magazine(中国食品药品监管), 2020, 8: 23-27.

　　[4] Yang Y, Tang H, Linghu CL, et al. EU guidelines for medical device vigilance system (first)[N]. China Medical News(中国医药报)，2008-12-27: 006.

　　[5] The European Parliament and the Council of the European Union. Medical device regulation(EU)2017/745[EB/OL].(2017-04-05)[2021-01-15]. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745.

　　[6] National Medical Products Administration. Measures for the management of the monitoring and reevaluation of medical device adverse events (decree no.1 by state administration for Market regulation)[EB/OL].(2018-08-31)[2021-01-15]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20180831121501654.html.

　　[7] National Medical Products Administration. administrative measures for medical device registration[EB/OL].(2017-02-08)[2021-01-15]. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20170208120001510.html.

　　[8] National Medical Products Administration. Regulations on the supervision and administration of medical devices[EB/OL].(2021-03-19)[2021-03-20]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20210319202057136.html.