在临床试验方案的设计过程中，大家都会尽可能地考虑到各种可能影响试验的因素，并制定标准操作规程，尽量避免和减少在试验中可能出现违背及偏离方案的情况发生，但在试验的执行过程中，偏离试验方案的情况往往不可避免。

2015 年 7 月 22 日，国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 发布《关于开展药物临床研究数据自查核查工作报告》，截止 2017 年 7 月，CFDA 发布了数据核查阶段性报告，

报告显示：

临床研究数据现场核查发现的问题复杂多样，方案违背在临床常见问题中排第二位，占比 12.0%。

可知，尽管在临床研究开始前，申办方/研究者对研究方案进行了精心设计，但在实施过程中，还是会出现偏离方案的情况，所以方案偏离问题不容忽视。

01方案偏离的定义

对于不依从/违背方案报告中出现的方案违背或方案偏离概念，国内外相关法规对其没有明确进行区分，仅 2016 年 1 月 29 日国家药品审评中心下发的《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则(征求意见稿)》中对两者进行了如下定义：

方案偏离 (Protocol deviation)

是指任何有意或无意偏离或不遵循未经 IRB 批准的试验方案规定的治疗规程，检查或数据收集程序的行为。一般来说，这种偏离只是逻辑的或管理性的偏离试验方案，不会对受试者的安全和福祉产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。

方案违背 (Protocol violation) 

是指严重违反 GCP 原则、国家监管法规、申办者或研究机构 SOP 标准以及伦理委员会批准的试验方案规定的治疗、检查或数据收集程序。这种违规危害研究的科学性和受试者的权益、安全性或福祉，改变风险/效益比或伦理原则，并且对试验数据的质量和可信性有严重影响。

可以看出，方案 PV 是 PD 的一种，

PV 比 PD 严重，就像 SAE 和 AE 一样的关系。

(一般习惯称之为 PD,下文我们称轻微 PD 或重大 PD)

02方案偏离分类

2.1 常见的方案偏离有以下几种：

访视／观察／检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性；

方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据缺失，但不影响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备某实验室指标的检查条件等；

观察／评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高血压的临床试验中，忘记测量血压。

2.2 一般认为符合以下标准之一即为严重方案偏离：

纳入不符合入组条件的受试者或应终止研究而未终止；

未按要求进行安全性、主要疗效或关键次要疗效指标的检查并影响研究的科学性或受试者的安全；

受试者接受了错误治疗并影响其安全或研究结果；

受试者使用禁用药物；

严重违反 GCP 原则；

同一类型违背方案反复多次发生。

在试验的执行过程中，尽管有标准操作规程 (SOP)，有质量监控及严格的稽核系统，但是偏离及违背方案时有发生，既然偏离方案是难以避免的，发生了偏离后的记录与报告就至关重要。

03偏离方案的记录与报告

根据我国食品药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重违背方案时才要求立即报告。

方案偏离的报告有以下3个层次：

研究者向申办者报告；① 

研究者/申办者向伦理委员会报告；② 

向政府药品监督管理部门报告：申办者在临床总结报告中报告；申办者将重大/持续 PD 发生后中止了研究者/研究机构参与试验的情况上报；研究者上报严重 PD。③

Tips

一般来说，如果是轻微 PD， CRA 要做好记录，和 PI 沟通和培训，并在监查报告上体现，上报给上级，这是监查员的职责，即 ①；

申办方汇总，定期向伦理报告，即 ②；

重大 PD，处理需要向申办方汇报，申办方如判定这是严重 PD 的话，需要通报 PI 和通报伦理；视严重程度，选择进行步骤 ③。

04总结

不依从/违背方案报告大部分是 CRA 在监查工作中发现并上报，发现方案违背时应做好记录。

针对违背方案填写「方案违背记录表」，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施。

因此其及时性受限于监查频率，因此，保证每个月 1 次的监查频率很重要。

另外，鉴于 CRC 在协助研究者工作中会接触临床试验的全过程，如核对与录入检验检查结果、联系并接待受试者访视等，他们通常第一时间发现不依从/违背方案事件，因此咱们小 A 需要常与 CRC 沟通，让其督促研究者上报或及时告知我们。

各级质控人员在项目质控过程中发现不依从/违背方案也应要求研究者立即上报。

严重的不依从/违背方案应立即上报，以便及时采取有效措施，不严重者可汇总后定期上报。

参考文献：

[1]卜擎燕,谢立群,熊宁宁.临床试验中偏离方案的管理[J].中国新药杂志,2012,21(18):2121-2125.

[2] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验伦理审查工作指导原则[S]. 2010.

[3] 吴翠云,曹国英,伍蓉,等. 临床试验伦理委员会对临床研究中不依从/违背或偏离方案报告的管理[J]. 中国医学伦理学,2018,31( 3) : 328 - 331.

[4]曹伟,王丹平.药物临床试验中不依从/违背方案的伦理审查情况分析[J].中国新药杂志,2019,28(11):1355-1359.

[5]范大超.浅析临床试验中的偏离或违反方案问题[J].中国处方药,2010(10):70-71+5+72.