污染控制策略，是在欧盟GMP附录1的2020年征求意见稿中提出的。

 

1.  污染控制策略是什么东西？

 

污染控制策略的定义，在指南中规定是：

 

污染控制策略（CCS) - 为确保工艺性能和产品质量，从对现行产品和工艺的理解上所计划的一套对微生物、热源和微粒的控制。包括与原料药、辅料、药品和组分、设施和设备操作条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，及相关的监控的方法及频次。

 

在指南正文有36处提到CCS，分别是：

 

 

2.  CCS文件的性质和地位

 

CCS属于主文件类型，需要定期审核、评价和更新。它是一些SOP、验证、确认文件的基础，而这些文件的更新、数据的趋势等，又会反过来影响CCS的内容。

 

CCS的内容非常庞大，所以，可以考虑为多个文件的组合。可以先建立一个全面的、总体的CCS要求，再按各生产线来编写各个CCS文件。类似于有一个验证主文件VMP，再有不同过程的、不同车间的、各种不同类型的验证方案和报告。

 

因为一个车间的厂房设施、设备、人员方面基本一致，所生产的多个产品的工艺过程及控制也基本类似。所以，可以按生产车间或某个产品来建立单个的CCS文件。比如：

 

*** 车间污染控制策略

 

*** 车间***产品污染控制策略   

 

不过，有两点需要注意：

 

同一车间如果生产不同的产品，即使把不同的产品分别放在不同的CCS文件中，在每个产品的CCS中，也要分析和评估其它共线产品的干预操作等对本产品的污染控制的影响。

 

CCS特指对三类污染的控制：微生物、微粒、热源。活性物质残留的污染控制，并不在CCS的范围内。但是，去除活性物质残留的清洁方法，可能同时也在去除微粒、微生物、热源。这些需要在CCS中考虑。

 

3. CCS的内容框架

 

参考指南第2.5节，污染控制策略CCS中要考虑的方面包括但不限于：

 

 

再根据CCS的定义，一个完整的CCS文件的内容框架，我们建议包括以下五部分：

 

 基本信息

 

风险评估

 

控制策略

 

效果评价

 

相关文件

 

4. 基本信息

 

前面我们建议每个无菌车间编写一套CCS。因为即使是共线生产，在这个车间里，厂房、设备、公用系统、人员等的基本情况，都是基本类似的。

 

基本信息这个模块，是后面风险评估的基础。在这个部分，我们需要描述的是：我们所建立的这个CCS，是对于哪个车间生产线来建立的，基本的情况如何。可以考虑按以下模块来描述，但要注意的是：每个模块描述中，不需要全部详细地描述，只需要写重点及结论。可以用清单的形式将所描述的内容与其它相关的文件链接。描述的重点基于对硬件和软件的了解和对工艺过程的认知，尤其是对潜在风险的思考。

 

车间基本情况：描述车间布局，洁净级别及区域分布，人流与物流、监控与报警系统（如：压差在线监控与报警）、厂房的相关验证/确认情况。

 

设备基本情况：车间关键设备清单及流程（从哪到哪是密闭系统，哪到哪是产品/物料敞开区域、灭菌设备的基本情况及监控、灭菌后部件的传递方式和渠道，密闭系统的完整性控制、除菌过滤系统的情况等）。

 

产品基本情况：在这个车间生产哪些产品？基本的工艺路线是怎样的？关键工艺控制点是什么（指与工艺中污染相关的控制点，比如：除菌过滤前的生物负载、除菌过滤器的完整性、包材灭菌条件、分装过程的环境条件控制、包装密封性控制等）。注意：如果共线生产的多个品种的工艺过程有差异，要描述出来，以便确定在后续的风险评估中是分线来做还是按最差状况来进行评估。

 

人员情况：分几班？每班的最长工作时间？对人员资质的要求，人员操作的日常监控、关键区域的人员管理（比如，最多几个人？是否需要频繁出入？出入过程的更衣和消毒、监控等）等。

 

公用系统情况：HVAC的设置与报警、确认与监控，空气过滤器的情况，除菌过滤系统的情况，相关的水系统与产品工艺用水的情况、真空系统、氮气或空气系统等。所有相关的公用系统的基本情况描述。

 

原料及过程控制：原料（包括包材）中控制了哪些与污染相关的项目（比如，极易滋生微生物的原料，在洁净条件下密闭出料，并在原料放行时和投料时进行生物负载的检测，包材在灭菌前使用纯化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和热源的负载到什么程度）。

 

产品包装和密封：重点是包装过程的描述和对密封性的检查确认方法，以便分析存在的风险。

 

供应商情况：这里指使用外购的灭菌部件所涉及的供应商，比如外购已灭菌的包材、外购已灭菌的消毒剂。列出来有哪些部件，这些供应商如何管理，如何认可他们提供的东西（供应商审计？供应商提供的工艺过程参数证明和检验报告书？入厂抽检？。。。）

 

委外情况：如果有灭菌或清洁的过程是委外的，甚至包括环境清洁，相关的基本情况。

 

工艺过程：这个建议和产品的基本情况合并在一起写。单独写也可以。

 

工艺验证：不需要写详细的工艺验证，更关注的是无菌工艺模拟验证，以及工艺验证过程中与微粒、微生物、热源控制相关的参数的验证情况。

 

预防性维护：描述哪些设备、设施要在洁净区内进行预防性维护，多长时间进行一次，如果进行维护是否会破坏环境的洁净度，如何进行后续的处理等。如果有非计划性的临时维护，通常会有哪些可能对产品造成微粒、微生物、热源风险的？

 

清洁消毒：环境、关键区域、设备、人员清洁消毒的基本情况。这个部分也可以分别在厂房设施、设备、人员、公用系统的基本情况中做描述。

 

监控系统：目前建立了哪些监控系统，这些系统监控的参数、数据的取得、报警的处理等是怎样的情况。注意，工艺参数的自动监控（比如结晶温度）不需要在这里描述，除非探头造成了潜在的污染（不易清洗、灭菌后有残液）。

 

趋势：建立了对哪些系统的趋势分析（仅指与微生物、微粒、热源相关的控制系统），情况如何？在趋势中发生的偏差及根源调查和处理情况、CAPA情况等。趋势基本情况也是【效果评价】框架下需要进行汇总回顾的内容。

 

其它。

 

5.  风险评估 

 

有了【基本信息】后，我们就可以进行风险评估了。

 

风险评估可以使用公司规定的的风险评估工具，或结合使用多种工具。比如：鱼骨图+FMEA。

 

鱼骨图的大骨头是污染（微生物、微粒、热源），侧骨上是上面列的这些方面，更细的鱼刺，根据自己公司的情况，尽可能考虑得更全面些。相关的风险考虑点，也可以参考指南相关章节。

 

关于内毒素污染及去除的一些细节，我们在前几天推送的FDA的无菌原料药检查指南中做了相对比较详细的描述和分析，可以回看：成分中内毒素的去除：FDA无菌原料药制造商检查指南-1

 

关于鱼骨图分析法的案例，也可以看：用鱼骨图分析溶剂回收使用的风险

 

完成鱼骨图以后，使用FMEA（或其它工具），制订每个潜在的风险/错误发生的可能性、重要性、被发现的可能性三个要素的评分标准及认可标准，对每根鱼刺的这三个方面进行评估。风险值大于认可标准的，应建立控制策略。

 

关于风险评估的思路与案例，可参考：药品中亚硝胺杂质风险评估；

 

6. 控制策略

 

将风险评估里确定的所有控制策略汇总在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

 

要注意的是：

 

1）每一项控制策略，都来自于【风险评估】，而该风险的评估，又是根据【基本信息】中提供的信息所做的鱼骨图。当鱼变了，鱼骨就变了，鱼刺也会相应变化，控制策略可能就需要更新了。

 

2）每一项控制策略，都要有相应的文件数据支持，如果文件和数据还没有建立，要有责任人和完成时限。

 

3）控制策略要有合理的认可标准。对这个标准的合理性要有书面的判定，然后，根据后续效果评价的结果，必要时调整认可标准。

 

也就是说：控制策略基于风险评估，落地于实施的文件和数据。

 

7. 效果评价

 

在CCS文件的这个模块中，规定对策略中的哪些数据进行趋势分析或评价，谁来负责这个评价，多长时间评价一次，评价的认可标准是怎样的。以及：当实施了这些控制策略以后，根据得到的数据或结果，风险评估部分的这个相应的风险，它的风险值在控制后达到了多少？是否达到了认可的程度？如果仍然不能认可，应进行调查，并返回修订控制策略。（调查要注意全面性，也就是：可能影响的来源、可能受影响的程度和范围、相关的控制。关于全面调查的案例，如参考：全面调查与外来异物控制，从Toyobo警告信说起）

 

效果评价的所有内容不需要全部放在CCS文件里。在CCS文件里规定评价的内容、频次、责任人或部门、出现不良趋势时的处理程序即可。此外，还要汇总上一评价阶段的相关评价结果，以及对应的文件/报告/记录的编号。

 

效果评价认可，则定期再评价；

 

效果评价不认可，重新评估并更新控制策略，再评价；

 

相关的部分发生变更时，更新评估、控制策略、效果评价的相应内容。

 

8. 相关文件

 

【相关文件】这个部分，是一些文件的清单。它包括以下几个模块的相关文件：

 

1）支持基本信息的相关文件清单

 

2）支持控制策略的相关文件清单

 

3）支持效果评价的相关文件清单

 

4）其它

 

把文件列成上述几个部分的清单即可。

 

另外，在CCS中还要强调：当哪些相关基本信息发生变更时，应重新评估、更新控制策略，并更新评价内容。这个强调，可以放在CCS文件的任何一个部分，建议放在最后或者在【基本信息】这个模块的部分。CCS是一个永远动态、定期更新的文件。

 

9. 写在最后

 

1）每个企业的情况都不相同，因此，风险评估、控制策略、效果评价这几个模块，没办法详细地讲解，只能根据自己的情况去思考和编写。记住它们之间的相互关联性，这会使得你的文件和你的思路都更加有逻辑。

 

2）CCS文件不可能一次就写出最好（其它文件也一样），先按这个思路去思考、做出来，然后在实施的过程中，根据认知的提升、对风险的思考的提升、对积累的数据的分析，不断地更新文件，达到更好。你得到的不是一个更好的CCS文件，而是一个更好、又更好的质量保证状态。

 

3）这里有一个小Tip：先做鱼骨图。在往鱼骨图上添肉加刺时，对相关部分的基本信息进行梳理，做风险评估。这样，你会加深对【基本信息】的了解，对【潜在风险点】的认知，然后建立了相应的【控制策略】。做完【风险评估】和【控制策略】以后，再写【效果评价】（评价现有数据，规定定期再评价的相关要求）。然后再回头写【基本信息】，最后写【相关文件】。