水凝胶作为一种高含水量的三维聚合物网络，具有与组织相似的湿软性、物理化学性质可调性及功能化潜力，在生物医学领域有着广阔的应用前景，常见的应用有医疗贴片、组织密封剂、药物载体和柔性电子设备等，在这些应用中，水凝胶的黏附性十分重要。生物组织往往柔软、可移动、容易损坏，不利于构建医用水凝胶粘合剂，不过，自然界中的生物智慧为研究者们克服上述挑战提供了许多灵感，如章鱼、壁虎、贻贝。日前，香港理工大学赖溥祥教授和复旦大学商珞然研究员对生物粘附策略进行了系统性概述，将其分为结构相关和分子相关两大类，并介绍了受其启发的医用粘合剂水凝胶的相关设计，为生物医药领域后续的创新性研究提供系统的指导。该综述以“Bio-inspired adhesive hydrogel for biomedicine-principles and design strategies”发表在《Smart Medicine》，并被选为创刊号内封面。
文章要点：
一、基于结构的黏附策略
自然界中，在生物粘附器官的表面上已经进化出了各种与结构相关的黏附方式，根据粘附是否来自界面，以及是否与流体介质有关，基于结构的生物粘附策略主要分为三类：
（1）界面相互作用相关：通过有序结构增强界面间的机械互锁或范德华力。自然界中靠机械互锁黏附的生物有蜉蝣幼虫、棘头虫等，机械互锁策略启发了许多医用粘性水凝胶的构建，主要是微针贴片。另一种直接的界面相互作用是由一些爬行动物和昆虫的分级毛状结构提供的范德华力，如壁虎脚趾。层级结构的存在使生物表面能更好地匹配被粘附表面的粗糙度，增加有效接触面积，并产生相当大的范德华力。基于壁虎的启发，粘合剂结构被抽象为各种柱阵列，通常通过模板法制备。
（2）界面流体力学相关：借助有序结构产生毛细管力或Stefan粘附力，典型的例子有树蛙、喉盘鱼和苍蝇，它们的粘附器官通常具有特殊的微纳米阵列结构和粘液腺，液体会在含有特殊结构的界面上形成许多液桥，提供基于毛细管力和Stefan粘附的粘附力。基于这类结构的仿生主要在两个方面——沟槽图案对界面水的排水效应和粘性胶存在时阵列产生的毛细管力和Stefan粘附力。
（3）负压相关：通常基于吸盘式结构，如章鱼吸盘、蜗牛脚。有趣的是，负压是一种非界面效应，它并不是来自于粘附发生的界面，而是发生在负压结构与外部流体之间的界面上，然后传递到黏附界面处，粘附器官表面常见的一些微/纳米结构则具有加强密封和增加摩擦的作用。通过模板法、3D打印等方式，研究者们设计和制备了各种类型的吸盘或空腔结构的水凝胶。
值得一提的是，在自然界中，特别是在水下，每个结构所对应的粘附机制并不是单独出现的。例如，章鱼吸盘的粘附实际上涉及多种机制，包括毛细作用、摩擦力和负压，而毛细管力对壁虎脚趾粘附行为的贡献仍存在争议，本篇综述只将特定的结构与其主要的相关作用联系起来。
二、基于分子的粘附策略
根据涉及的分子尺度和相应特征，基于分子的粘附策略主要分为四类：
（1）粘性基团：常见的黏附基团有贻贝粘附时的邻苯二酚、细菌黏附时带电的疏水基团，这种粘附通常是非特异性的，所以具有类似基团的材料可以粘附在许多表面上。含有邻苯二酚类基团的小分子，如多巴胺和单宁酸，被广泛引入受贻贝启发的人工水凝胶粘合剂中。此外，各种微生物开发出的一系列通用的非特异性粘附素引起的黏附也启发了一系列仿生设计。
（2）互补配对：具有特异性，在生物体中主要表现为受体与配体的相互作用和碱基的互补配对，受此启发的水凝胶倾向于粘附在特定表面上。细胞对细胞或底物的特异性粘附是由多种受体家族介导的，如免疫球蛋白超家族、钙粘蛋白和被广泛研究的整合素，受这些效应启发，将特定的细胞粘附分子或碎片引入材料中是促进细胞粘附的一种有效手段。另一种有趣的生物互补配对效应发生在碱基中，目前，已有许多研究将碱基引发的粘附应用于水凝胶中。
（3）分子-网络相互作用：主要包括缠绕和拓扑粘附，物理上都可以发生在没有任何官能团的界面上。缠绕是指聚合物链在两个网络的界面上扩散，并与两个网络物理纠缠，即“无线缝合”。拓扑粘附则是由聚合物链在界面上扩散、原位交联后，形成第三个网络并与之前的两个网络纠缠在一起形成的。人工粘附水凝胶的缠绕策略是利用大分子在界面上直接扩散，也有利用纳米材料获得具有丰富缠结和强附着力的水凝胶的相关研究。此外，利用超声波或电场，可以实现对聚合物和组织基质的可控缠绕。
（4）相行为：与粘附相关的相行为包括相分离（主要是凝聚作用）和相变（凝固和矿化）。凝聚是指凝聚物从平衡相中分离出来的相分离作用，如静电力、氢键、疏水相互作用等。凝聚作用使粘合剂不易分散在外部液体中，因此在水下粘附中起着重要的辅助作用。这一过程还伴随着凝固，即粘合剂发生液固相变，使粘附牢固。生物矿化则是指生物在离子影响下产生生物矿物质的过程。受沙堡蠕虫和贻贝行为的启发，研究者们设计了各种在水相中稳定且不分散的水凝胶粘合剂。
值得注意的是，受生物启发的粘附策略可以在多个层次上纳入理论模型，如在一些受生物矿化启发的策略中，界面产生的无机粒子以一种类似拓扑粘附的方式与两侧的网络结合。此外，将粘附理论与生物技术、细胞负载的“活”水凝胶的黏附相结合，虽然丰富了仿生黏附领域，但仍需继续努力。
