很多男士对自己睡觉时的鼾声如雷并不在意，甚至还自诩是“睡得香”。
后面他们在睡梦中被喘憋感频频惊醒，并伴随着心悸和满头大汗，醒来后也满身疲惫，白天仍然嗜睡。
是哪个环节出了问题？
其实打鼾往往是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的一个重要特征。OSA是一种常见病，也是一个重大的公共卫生问题。《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》介绍，OSA患病率为2%-4%。OSA会产生广泛且严重的健康损害，可能诱发心血管疾病而引起患者死亡。
持续气道正压通气（CPAP）是中、重度OSA的一线疗法，但佩戴面罩的不适感使患者难以长期依从。口腔矫正器可作为某些情况下CPAP的替代疗法，但仅适用于轻、中度患者。另有部分患者选择手术切除气道的解剖异常部分（如肥大的扁桃体、腺样体）。但手术并非一劳永逸，术后患者体型变化后（如肥胖），OSA症状很可能复发。
常规疗法的局限性导致大量人群未接受治疗或治疗效果不佳。目前人们尚未发现针对OSA的有效药物治疗方案。
美国制药公司Apnimed给OSA患者带来了药物治疗的希望。他们推出的药物既能改善OSA患者的夜间气道阻塞，又能缓解患者的日间疲劳。
来自哈佛的研究
Apnimed创立的始末缘由，还要从哈佛大学医学院说起。
2015年，呼吸科医生Luigi Taranto Montemurro博士进入哈佛大学医学院，进行有关于睡眠医学与昼夜节律紊乱的博士后研究。在此之前，他在睡眠医学方面有着资深的临床背景。因此，他得以在哈佛大学布莱根妇女医院睡眠呼吸障碍实验室主任Andrew Wellman博士手下工作，负责OSA药物的研发。
Larry Miller博士瞄准了这个机会，2017年他与Luigi Taranto Montemurro和Andrew Wellman一拍即合，共同创立了Apnimed公司。Larry Miller博士担任Apnimed的CEO和董事会主席。
其实这并不是Miller博士第一次涉足医疗行业。在哈佛大学医学院获得博士学位之后，Miller博士在麻省总医院完成了内科和呼吸系统疾病的临床培训。在Apnimed之前，他还创立了九家医疗保健相关公司，其中两家完成IPO，七家被收购。
Miller博士深知，除了找对方向，药物的成功研发离不开资金的支持。从成立的次年开始，Apnimed便开始积极融资，公司至今已获得总额2.078亿美元的融资金额。这些资金支持着Apnimed各个管线的研发过程稳步向前。
Apnimed融资历史 数据来源：Crunchbase
睡前口服一次，或将替代CPAP
OSA患者睡眠期间，维持上呼吸道开放的肌肉部分或完全塌陷，这就会导致气道变窄或完全关闭、呼吸暂停与低氧血症。究其根本原因，是中枢神经系统驱动的与睡眠相关的肌肉松弛。Apnimed就是基于这个生物学因素寻求OSA的药物治疗方案。
OSA患者气道阻塞示意 图源：Apnimed官网
2019年，Luigi Taranto Montemurro、Andrew Wellman的研究初见成效。他们将研究结果发表在《美国呼吸与重症监护医学杂志》上。文章指出托莫西汀(atomoxetine) 与奥昔布宁(oxybutynin )联用可治疗OSA，甚至可以替代CPAP。这项开创性的研究结果为Apnimed的药物研发奠定了基础。
研究表明，在非快眼动睡眠期，与睡眠相关的内源性去甲肾上腺素能驱动的戒断是颏舌肌肌张力减退的主要原因。在快眼动睡眠期，活性毒蕈碱的抑制机制使得咽部肌张力减退。
Apnimed的主推药物是AD109，它通过双重机制控制睡眠期间上呼吸道的肌肉组织。AD109将选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（托莫西汀）与选择性抗毒蕈碱药（奥昔布宁）结合，通过两条神经化学通路重新激活上呼吸道的肌肉，维持气道扩张肌的张力。
OSA患者只需每天睡前服用一次，睡眠期间的呼吸和氧合作用就能被改善，他们或将摆脱让人不适的CPAP。
AD109：改善夜间通气与日间嗜睡兼备，已进入FDA快速通道
除了夜间通气受阻，频繁的大脑皮层觉醒也会使得OSA患者睡眠片段化，他们无法进入较深层次的睡眠。在这些因素的共同作用下，OSA患者较易出现白天过度嗜睡或精力不集中的表现。
一些被获批的药物可解决OSA的部分症状，例如白天过度嗜睡。但没有一种药物能同时解决OSA患者夜间通气和日间嗜睡的问题。
AD109的出现打破了这个局面。Apnimed的主推药物AD109不仅能改善OSA患者的夜间通气，还有改善日间症状的潜力。
为了验证AD109的安全性和有效性，Apnimed开展了一个为期一个月的随机、双盲、单剂量的临床试验（MARIPOSA 2b）。公司在美国25个地点招募了294名OSA的患者。这些患者大多数不愿意或不能耐受CPAP。
在MARIPOSA试验中，AD109 组与安慰剂组相比，患者呼吸暂停低通气指数（AHI）显著降低。41%完成研究的参与者在接受AD109治疗后AHI低于10；44%的患者AHI减少了50%以上；15%的患者AHI减少了80%甚至更多。
夜间症状得到显著改善，日间症状如何？
Epworth 嗜睡量表 (ESS) 可评估患者白天过度嗜睡状态，评分越高患者情况越危险。一个月内，AD109组的ESS量表评分中位数从12分下降到7分，而安慰剂组仅下降2分。
试验的结果还表明，AD109的安全性和耐受性良好。MARIPOSA试验过程中没有出现严重不良事件。
Apnimed表示，MARIPOSA的试验结果给了他们极大的鼓舞。他们将在2023年第二季度开始招募三期临床试验的患者，并尽快向FDA提交上市申请。目前FDA已授予AD109快速通道指定。
Apnimed在研管线情况 图源：Apnimed官网
除AD109外，Apnimed第二条核心管线AD504（托莫西汀和曲唑酮口服药组合）同样针对OSA。目前AD504已进入二期临床。AD504的一期临床试验数据表明，患者不仅呼吸暂停低通气指数（AHI）显著降低（安慰剂组中位数18.2，AD504组7.4），低氧负荷 (HB)也明显降低（安慰剂组中位数46.3，AD504组中位数18.7）。
写在最后
据美国睡眠医学会估计，2025年全球OSA患病人数将增加到11.6亿。我国的OSA患者人数居全球首位，其次是美国、巴西和印度。据悉，2021年全球CAPA呼吸机市场达到了27亿美元，2028年将达到36亿美元。
2021年欧洲发作性睡病指南推荐莫达非尼、替洛利生、羟丁酸钠、Solriamfetol、哌甲酯等辅助治疗成人OSA日间嗜睡症。其中莫达非尼是目前我国唯一获批用于嗜睡症的药物。另一款药物替洛利生已在美国与欧洲上市，国内由琅铧医药进行开发、生产等商业化工作。目前，该药正在国内进行三期临床试验。
辅助治疗OSA日间嗜睡症的药物数量甚少，直接治疗OSA夜间症状的药物可以说是一片空白。
面对巨大的市场和尚未满足的临床需求，除Apnimed外，还有不少药企已瞄准了这个有望达到百亿美元级的优质赛道。礼来、拜尔、Incannex、RespireRX、SciSPARC、武田等企业纷纷在OSA领域布局，相关管线均已在临床试验阶段。
此外，国内的中药企业也不甘示弱。中医认为，OSA与痰瘀互结证密切相关。宝仁堂药业自主研发的专利药三贝苎鼾胶囊（三七与贝母）旨在用中药疗法治疗OSA，目前正在进行三期临床试验。
