内容提要：为提高监管人员对体外诊断试剂临床试验监督质量，结合体外诊断试剂临床试验及其法规的发展现状，探讨体外诊断试剂与器械临床试验的区别，从生物样本管理等六个方面提出了体外诊断试剂临床试验检查的关注点。同时，以山东省体外诊断试剂临床试验为例，总结目前临床试验存在的问题，分析原因，并提出可从医疗机构、申办者、法规体系建设、监管模式创新四方面入手加强临床试验管理。
关 键 词：体外诊断试剂 临床试验 质量管理
体外诊断试剂是医学检验辅助临床诊断的重要工具[1]。第二类、第三类不在《免于临床试验体外诊断试剂目录》中的体外诊断试剂，开展体外诊断试剂临床评价，需要进行临床试验证明体外诊断试剂的安全有效性[2]。如心型脂肪酸结合蛋白测定试剂在《体外诊断试剂分类子目录》中的管理类别为Ⅱ类，根据《关于发布免于临床试验体外诊断试剂目录的通告》属于免于临床试验体外诊断试剂目录中产品。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价，也可通过临床试验的方式进行临床评价。因此，总结体外诊断试剂临床试验的关注点，对于确保临床试验数据真实可靠，规范临床试验，具有非常重要的作用。
1.体外诊断试剂临床试验检查关注点
1.1 开展体外诊断试剂临床试验的医疗器械临床试验机构
开展体外诊断试剂临床试验的医疗器械临床试验机构应符合《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》规定，按照医疗器械管理的试剂临床试验应在二级甲等以上资质的医疗机构。除此之外也可以在中心血站、非医疗机构如血液中心、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等开展，但需要符合备案管理办法中的相关要求[3]。
1.2 伦理方面
对于体外诊断试剂临床试验，伦理委员会审查需要考虑不同种类临床试验用样本的获得对受试者的风险，确保获得受试者（或其监护人）按要求的知情同意，且避免受试者受到因临床试验引起的不合理的风险[4]。另外，因为部分体外诊断试剂临床试验的检测样本来源于医院检测的剩余样本，伦理委员会在审查该类项目时，是否应该签署知情同意书，如何获得其知情同意书，签署知情同意书的形式，都应该符合相关法律法规要求。
1.3 临床试验试剂和仪器管理
试验体外诊断试剂、对比试剂、第三方试剂及其配套使用的其他试剂和仪器、设备等的运输、使用、储存等，均应符合相关要求。试验用体外诊断试剂应具有来源证明、检验报告、在符合医疗器械生产质量管理规范及附录体外诊断试剂条件下生产的证明文件；试剂的名称、规格型号、批号或者序列号、生产日期等信息，试剂的接收、储存、分发、使用、回收及剩余的数量具体的处理情况等应留有记录，试剂的运输和储存应符合说明书及方案要求。
1.4 生物样本管理
体外诊断试剂临床试验涉及的生物样本类型多种多样，不同类型的体外诊断试剂对样本的管理要求及保存条件也不尽相同。样本的真实与规范，直接影响产品临床试验的合规性和有效性。①试验样本应有唯一的可溯源编号，并可溯源至唯一受试者。②样本管理各环节的记录如来源、编号、采集、处理、储存、转运、使用、销毁等应保存完整并符合要求。如对心型脂肪酸结合蛋白测定试剂临床试验过程中应关注说明书要求的样本类型、处理方式、样本收集过程中的注意事项、保存期限及保存条件，运输条件等。如有血浆样本，应注明对采血管及抗凝剂的要求。冷藏/冷冻样本测定前是否需恢复室温，可冻融次数等。③样本容器的标识应不泄露受试者隐私及试剂的种类，易于识别并具有唯一性。④样本管理各环节的异常情况及时评估、处理、记录。⑤如样本在本机构之外实验室进行检测，需要采用专业的冷链运输公司运送样本。运输期间需要具有实时温度监控。应保存运输记录，记录样本开始运输的时间和到达检测实验室接收后的时间，并打印保存在此期间温度监控仪上的温度记录。
1.5 记录管理
鉴于体外诊断试剂临床试验的特点，体外诊断试剂配套仪器或采用电子记录的计算机化系统设置用户管理、角色管理和权限管理，不同人员或角色具有唯一登录权限。应保证所采集的电子数据应可以溯源，具有完善的权限管理、稽查轨迹和仪器日志，以追溯至记录的创建者、创建时间、修改者、修改时间以及修改情况等。实验室应对保存期限进行规定，纸质记录应受控管理，表格进行版本控制。记录更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。
1.6 生物样本分析条件与合规性
体外诊断试剂临床试验应重点关注生物样本分析过程，包括检验科室的资质、条件，生物样本分析的实施过程，生物样本分析的过程记录和结果判定及复测过程。①检验科室承担生物样本分析的资质和条件，应有相应的实验室资质证明文件，有合理的组织机构和质量体系文件，有合理的功能区域划分，以防止交叉污染。实验室应配有取样、离心、检测及相关数据分析的仪器及软件，且在原始记录中可以溯源。另外检验室应配备环境温度和湿度监测设备，并保存温度和湿度记录。生物样本、试验用体外诊断试剂等的保存冰箱应配备温度监控和报警系统，并保存冰箱的温度记录及报警后的处理记录，除此之外需要定期维护和校准温湿度监控和报警系统，确保专人对试验设施设备进行质量控制检查。检验室还应配备完善的供电系统及断电后的应急预案。②临床试验用仪器应该是试验试剂的适用机型，仪器设备由专人管理，主要仪器有完整的搬运、调试、使用、校准、维护和维修等记录。临床试验用仪器需要保存安装、运行、性能确认记录。定期检定、校准对检测结果有直接影响的仪器设备，并保存相关记录。③在规定期限内储存试验试剂和生物样本，标签上的信息应完整清晰可辨，并与临床试验方案的规定一致。留存数量与接收数量、检测数量、转运数量需一致。④生物样本重新分析的理由和报告值的选择符合标准操作规程或分析计划的规定。试验样品的初始值、重分析的原因、重复次数、重分析的结果、最终接受的值以及接受的理由记录，并与申报资料一致。⑤委托检验，如临床试验需要专门的设备仪器和试验条件，临床试验机构不具备相关检测条件，该机构可将此部分测试委托给具备一定检测资质的实验室。委托单位需要保留临床试验机构与受委托机构的委托证明文件、对比方法的方法学研究资料和质控数据等。
2.体外诊断试剂临床试验存在问题举例
为规范医疗器械临床试验过程，了解体外诊断试剂临床试验存在的问题，2022 年1 月至12 月特选择6 家体外诊断试剂类生产企业的7 个项目进行了监督检查，共发现不符合项36 个，未发现真实性问题。存在的问题包括临床试验条件与合规性、临床试验准备情况、临床试验数据管理情况等。
2.1 临床试验条件与合规性方面存在的问题
无试剂适用仪器的使用记录或设备使用记录不完整。伦理审批表中审查的文件名称与实际审查的文件不一致等。
2.2 临床试验部分存在的问题
未根据制定各流程的标准操作规程或制定的标准操作规程不具有可操作性，未按方案要求提供预试验的相关记录，部分研究者未参加临床试验方案及标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）培训，参与临床试验的研究者未被授权相关职责，定性检测的考核试剂与对照试剂检测结果不一致时，操作者未按照试验方案要求进行复测。
2.3 试验数据管理方面存在的问题
病例筛选入选表未记录筛选失败原因；未按文件规定由不同试验员分别检测考核试剂与参比试剂，并分别记录结果等。
2.4 试验用体外诊断试剂管理方面存在的问题
试剂管理记录不完整，如未提供试验用试剂的入库记录，运输记录缺少交货人、到货状态等信息，心型脂肪酸结合蛋白测定试剂试剂使用记录未记录定标及质控所需试剂的使用情况，且无校准品和质控品试剂交接记录等。
2.5 临床试验用样本管理方面存在的问题
现场未提供样本的销毁记录。样本的保存记录不完整，如心型脂肪酸结合蛋白测定试剂临床试验样本管理记录中未记录样本类型及冻融次数。临床试验样本的保存不符合要求等。
3.原因分析
3.1 申办方角度
对于申办方，部分体外诊断试剂企业对临床试验不够重视，临床试验监查人员不足或无合作的专业的第三方机构，不熟悉临床试验相关法规，对临床试验流程不了解，监查能力不足，不能发现临床试验过程中的问题，将精力放在完成临床试验进度上，忽视、轻视临床试验水平。种种原因导致这部分企业的临床试验质量不高，容易出现各种规范性问题甚至真实性问题。
3.2 临床试验机构角度
对于临床试验机构，一方面，目前的临床试验机构有很多未设立或指定医疗器械/ 体外诊断试剂临床试验组织管理专职部门，而是与药物临床试验机构同一部门，多数未建立医疗器械/ 体外诊断试剂临床试验文件体系，而是与药物临床试验共用一套体系文件，其中部分文件不适用于体外诊断试剂临床试验特殊性。体外诊断试剂专业组的临床试验管理制度和标准操作规程与同科室的药物专业组临床试验共用一套，未建立独立的体外诊断试剂临床试验管理文件；甚至体外诊断试剂专业组临床试验管理的SOP 与机构的SOP 内容一致，缺少体外诊断试剂的专业特色。另一方面部分临床试验机构对医疗器械临床试验不够重视，未配备医疗器械临床试验专职管理人员；未能组织对机构人员和专业组人员的培训，或培训流于形式，不能起到指导工作的作用。
3.3 研究者角度
对于研究者，一方面，研究者临床诊疗工作繁忙，难以抽出充分的时间和精力专注于体外诊断试剂临床试验，其参与临床试验积极性不高。另一方面，一些研究者对临床试验法规不熟悉，未能充分认识到临床试验工作的严肃严谨性。此外，还有一些研究者在进行临床试验时采取临床诊疗工作思维方式，不符合临床试验的要求，产生规范性问题。
4.多措并举加强体外诊断试剂临床试验质量管理
加强体外诊断试剂临床试验管理，可从医疗机构、申办者、法规体系建设、监管模式创新四方面入手，加强临床试验质量管理。
4.1 加强医疗器械临床试验机构管理，提高体外诊断试剂临床试验实施水平
机构办公室要定期组织医疗器械临床试验相关法律法规培训，加强临床试验的跟踪管理。伦理委员会要严格审查体外诊断试剂临床试验方案的科学性和伦理合理性，认真落实保护受试者权益和安全的职责，监督体外诊断试剂临床试验开展情况，审核体外诊断试剂临床试验研究者的资质，保证伦理审查过程独立、客观、公正。主要研究者要按照体外诊断试剂注册与备案管理办法、药品临床试验管理规范与试验方案执行研究操作，切实保护受试者权益，严格监督体外诊断试剂临床试验实施及各研究人员履行工作职责，并采取措施实施体外诊断试剂临床试验的质量管理，确保数据的可靠准确。提高研究者的临床试验水平，进而促进体外诊断试剂临床试验的科学化、规范化，促使试验数据更好地作为产品审评的参考，为保障人民群众用械安全提供强有力的技术支撑。
4.2 压实申办者主体责任
持续增强注册申请人的主体责任意识，申办者应切实落实其建立覆盖临床试验全过程质量管理体系的职责，制定风险管理计划，充分保证临床试验质量；应定期组织培训，加强各中心交流沟通，尽量保持同一项目关键环节操作标准相同。同时，参研各方应严格遵守相关法律法规及SOP，确保参研人员资质资格，明确各方职责；建立多环节质量保证体系。
4.3 完善体外诊断试剂临床试验法规体系建设
近年，随着《医疗器械临床试验机构备案管理和条件》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等有关体外诊断试剂的法规文件的出台和更新，规定了临床试验机构应具备的条件和标准，明确了对体外诊断试剂临床试验的监管要求。目前施行的《医疗器械临床试验质量管理规范》适应于体外诊断试剂，说明器械和体外诊断试剂临床试验质量管理理念与要求的统一性。随着体外诊断试剂临床试验法规体系建设，将会有更精细化的指导原则，指导申办者和研究者实施临床试验。
4.4 探索创新监管模式
各级药品监督管理部门应探索和创新监管方式，充分利用信息技术手段，对不同的体外诊断试剂临床试验及不同环节实施科学监管，建立基于风险和审评需要的检查模式，及时发现、解决临床试验过程中存在的问题和风险。不断完善机构监管机制，加强对备案临床试验机构的跟踪监督和指导，以促进器械临床试验机构和试剂专业组提高管理能力。建立完善与卫健部门的沟通协作及信息共享工作机制，探索建立临床试验机构风险分级分类管理制度，优化临床试验机构监督检查后处置措施，推动实施减免检查等正向激励和行政约谈、通报公示不良行为等惩戒措施，提升临床试验机构监督管理效能，引导、督促临床试验机构加强质量管理。
