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嘉峪检测网 2023-08-15 09:25
一、基本知识要点
1、何为参比制剂？
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。仿制药参比制剂一般是指仿制药与之参照的对照制剂，各国和有关组织对参比制剂的描述大体一致但稍有不同。
WHO参比制剂：WHO以参比产品（comparator product）来描述仿制药参比制剂，通常是指在临床使用中能够与多来源药品互换的药品。参比产品一般是安全、有效、质量可控的原研产品，与多来源药品具有相同的质量和安全有效性，一般由国家药品管理机构进行筛选推荐。FDA参比制剂：美国FDA法规要求ANDA申请人在其注册申请中，须参照特定上市药物开展药学研究作为其获得ANDA批准依据，该上市药物为RLD（reference listed drug）。生物等效性参比制剂RS（reference standard）由FDA 指定，是ANDA申请人在ANDA品种研制过程中开展必要的体内生物等效性研究时须使用的药品。FDA通常选择RLD作为RS，若RLD具有多个批准剂量，FDA通常选择最高剂量作为RS。如果FDA无法选择RLD作为RS ( 例如，出于安全性和有效性以外的原因而将RLD撤出销售) ，则会考虑先前批准的与该RLD等效的仿制药作为RS，这种情况下所选择的RS一般是市场上销售额最高的产品。美国的RLD强调原研地位，而RS与RLD是既相互关联、又相对独立的概念。RLD与RS均是美国国内上市的药物，由美国监管机构指定。因此，在美国进行药品的仿制，申请人不存在参比制剂的选择问题，只需要按照橙皮书选择相应的RLD与RS开展研究。当少部分产品在橙皮书上缺乏相关信息时，申请人提出申请、建议美国FDA指定RLD或RS并纳入橙皮书。PMDA参比制剂：根据日本橙皮书，参比制剂必须满足以下其中一条：（1）开展了临床试验研究的原研药；（2）已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验的药品。在橙皮书中分别以“*”，“+”表示。欧盟参比制剂：将仿制药参比制剂（reference medicinal product）描述为已被欧盟成员国或委员会授权上市，按照欧盟相关要求提供了完整的药学质量、临床试验等研究资料的药品，由于欧盟成员国众多，仿制药申请人需详细了解参比制剂上市许可持有人、所属成员国等信息。NMPA参比制剂：我国在《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61 号）中明确：仿制药参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。参比制剂的遴选与公布应按照国家药品监管部门相关规定执行。在我国，一般采用境内外首个获批上市且具有完整和充分安全性、有效性数据的原研药品或在美国、日本或欧盟等批准上市并获得参比制剂地位的国际公认同种药品。2、国内政策背景
参比制剂的遴选工作起源于仿制药质量和疗效一致性评价，服务于新注册分类仿制药的研发申报、审评审批。
●2015年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(〔2015〕44号) 指出，我国已批准上市的仿制药，需按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，药品生产企业应将其产品与参比制剂进行质量一致性评价；同时明确参比制剂可选择原研药品，也可选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。
●2016年3月，国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)，明确评价对象和时限、确定参比制剂遴选原则、合理选用评价方法、落实企业主体责任、加强对一致性评价工作的管理、鼓励企业开展一致性评价工作，自此也拉开了参比制剂遴选的序幕。
●2016年3月，食药监局发布《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号），明确参比制剂首选国内上市的原研药品；若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致；若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美、日上市并被列为参比制剂的药品。
●2019年3月，国家药监局发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》( 2019年第25号) ，明确化学仿制药参比制剂遴选与确定程序、遴选原则、遴选路径及确定程序。
●2020年10月，国家药监局药审中心发布《化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求》的通告(2020年第32号)，进一步细化了参比制剂遴选申请资料要求，体现了我国当前的药品监管理念以及现行药品技术要求。
二、 参比制剂调研
1、国内参比制剂目录查询
可通过以下网站查询国家局公布的参比制剂，官方以国家药品监督管理局网站查询结果为准。如需快速检索，可通过参比购在线查询。
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网站名称 |
检索方式 |
网站链接 |
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国家药监局 |
输入检索关键词【参比制剂】查询 |
https://www.nmpa.gov.cn/ |
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药智网 |
在【仿制药参比制剂目录】栏目查询 |
https://db.yaozh.com |
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参比购 |
在首页检索药品名称/商标名即可 |
https://www.canbigou.com/ |
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米内数据库 |
在【参比目录库】查询 |
https://db.menet.com.cn/ |
2、国外参比制剂目录查询
各国的橙皮书均对参比制剂有明确的规定，并建立了详细的参比制剂目录。各国推出了橙皮书。目前使用最广泛的橙皮书有分别是由WHO、FDA和日本厚生省（PMDA）颁布的橙皮书。
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网站名称 |
说明 |
网站链接 |
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WHO 橙皮书 |
●收载于2002年出版的《仿制药质量等同性评价所用对照药确立指导原则》，仅限该组织使用，品种有限。 |
https://extranet.who.int/pqweb/medicines/active-pharmaceutical-ingredients |
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美国 橙皮书 |
●为药学研究、BE需要的参比药物或对照药品提供依据，可查询药物基本信息、专利信息和市场独占信息等。●参比制剂和对照标准制剂，网页版以RLD和RS标注。打印版分别使用 +和! 标注。 |
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/（输入药品活性成分的英文名查询，“RLD”项下为“Yes”的药品为参比制剂） |
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日本 橙皮书 |
●可查询治疗领域、剂型、规格、理化性质，溶出曲线，溶出方法等和参比制剂信息。●检索前面带※、+号的均为参比制剂。 |
http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search_h/search_e.cgi |
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https://www.drugfuture.com/jporangebook/ （或通过日本橙皮书数据库查询） |
3、参比制剂信息调研
通过米内、CPM、咸达数据库，可初步调研参比制剂进行批准上市信息：
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网站名称 |
说明 |
网站链接 |
查询路径 |
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米内 数据库
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●可用于查询药物国内、国外（美、欧、日）上市情况。 |
https://db.menet.com.cn/ |
首页输入药品名→工具库→全球上市→选择需要查询的国家 |
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CPM 数据库 |
●可用于查询药物国内、国外（美、欧、日）上市情况。●查询药物国外上市情况，FDA上市品种可直接下载说明书，日本上市品种可在此复制药物名称后到厚生省查询下载IF文件。 |
http://cpm.pharmadl.com/ |
首页输入药品名→欧美日上市信息/国内上市申报情况 |
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咸达 数据库 |
●可用于查询药物国内、国外（美、欧、日）上市情况。 |
http://www.xanda.cn/index.pl?formhash=3Rw0ddHP2zcC |
首页→上市情报→选择需要查询的国家上市药品 |
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通过各国药监官网/橙皮书，可调研确认参比制剂进行批准上市信息：
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网站名称 |
说明 |
网站链接 |
查询路径 |
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国家药品 监督管理局 |
●国内上市情况：查询国产、进口药品批准情况。 |
https://www.nmpa.gov.cn/ |
药品→药品查询→国产药品/进口药品 |
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美国 橙皮书 |
●美国上市情况：产品状态，市场地位，活性成分，专有名称，批准号，剂型，给药途径，规格，TE code，RLD地位；RS地位；持证商等。 |
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm |
搜索框输入活性成分英文→search（NDA为原研药，ANDA为仿制药） |
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欧盟 EMA官网 |
●欧洲上市情况：EMA官网只能查到经欧盟认可的品种，是指通过集中审批程序（CP），经欧盟药品管理局（EMA）批准上市的药品。 |
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation |
Medicines项下→Search→输入活性成分英文名，进行搜索；检索结果较多，可通过左边相关信息筛选；说明书在Product information，审评报告在Assessment history。 |
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欧盟 HMA官网 |
欧盟HMA官网可查询上市较早部分欧盟内国家批准上市的品种，是通过互认可程序（MRP），在欧盟部分成员国批准上市的药品。 |
https://www.hma.eu/search.html?id=6&q=Adenosine+Disodium+Triphosphate&L=0 |
首页输入活性成分英文名→Search |
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日本 PMDA官网 |
●日本上市情况：可下载IF文件、说明书。 |
https://www.pmda.go.jp/ |
官网首页点击“医疗用医药品”→输入活性成分名称，点击检索 |
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英国 MHRA官网 |
●英国上市情况：英国上市的仿制药说明书中会公布参比制剂的商品名等信息，可通过查询英国仿制药说明书初步确定参比制剂。 |
https://www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency |
官网页面点击下图（左）中红框内容→点击下图（右）链接 |
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三、 参比制剂采购途径
1、相关法规要点
《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年100号）及政策解读○ 企业可以通过申报一次性进口申请及进口备案、通关等程序来获得参比制剂。○ 企业还可以通过其他方式获得参比制剂，在提交一致性评价资料时，仅需在资料中提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明参比制剂真实性即可。《总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》（2016年第120号）○ 程序：一次性进口申请及进口备案、通关等。○ 口岸食品药品监督管理局应按照《药品进口管理办法》相关规定办理对照药品进口备案。审查工作中，加强对原产地证明文件、购货合同以及发票等文件的审核，确认进口对照药品的真实产地。2、如何获取参比制剂
企业一般可通过以下三种方式采购参比制剂：○ 企业自主购买。药品生产企业是开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的主体，应自主购买参比制剂。需从国外购买的，应与一致性评价品种名单的品种规格核对后，按照国家药监局要求，采用一次性进口的方式进行。○ 委托第三方购买。鼓励拥有进出口资质的第三方贸易公司提供参比制剂采购服务。国家药监局也可公开已获得的参比制剂相关信息，供企业参考。○ 协助企业购买。特殊品种、通过市场途径无法购买的品种，可由国家药监局通过政府间合作渠道与原研企业协商等方式，协助企业购买。企业一般通过以下方式购买参比制剂：
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采购方式 |
流程 |
周期/时限 |
备注 |
需收集的证明资料 |
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一次性进口 |
注册部申请一次性进口批件、供应商备货→获取参比信息和批次效期→申请《进口通关单》→供应商启动货物提货并清关→参比到货、签收、入库 |
进口批件申请 25个工作日内备货3-4周COO申请2周盖章邮寄申请资料3-4天 |
1.需冷链运输的参比制剂2.购买数量大的常温参比制剂 |
官方批准信息、参比实样和标签图片、药品说明书、合同、发票、一次性进口批件、COA、通关单、原产地证明、进口合同及发票等 |
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代购 |
签订协议→供应商备货→供应商准备清关资料→供应商启动货物提货并清关→参比到货、签收、入库 |
备货3-4周准备清关资料1-2天清关1-2周 |
购买数量少且可代购的常温参比 |
官方批准信息、参比实样和标签图片、药品说明书、合同、发票、COA、进口合同及发票、货物报关单等 |
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国内上市 |
签订协议→供应商备货→参比到货、签收、入库 |
备货1-2周 |
参比制剂国内上市 |
官方批准信息、参比实样和标签图片、药品说明书、合同、发票、COA等 |
来源：注册圈
