摘 要 / Abstract
在国家政策的大力支持下，我国已初步形成从研发、注册、生产和上市后全生命周期的细胞治疗产品监管体系，但是与其他生物制品的成熟监管体系以及发达国家或地区的监管体系相比，仍有很大的完善空间。本文全面梳理我国细胞治疗产业及监管体系现状，分析国外细胞治疗产品监管体系，并探究对构建我国监管体系的启示，旨在为我国进一步完善科学合理的细胞治疗监管制度提出兼具科学性和实操性的参考方案。
With strong support from national policies, China has initially established a regulatory system for cell therapy products that covers the entire lifecycle, covering research and development, registration, production, and post-marketing. However, compared to mature regulatory systems for other biological products and the regulatory systems in developed countries or regions, there is still significant room for improvement. This article comprehensively reviews the current status of China's cell therapy industry and regulatory system, analyzes the regulatory system for cell therapy products abroad, and explores the enlightenment for building China's regulatory system. The aim is to propose a scientifically sound and practical plan to further improve China's regulatory system for cell therapy in a comprehensive manner.
关 键 词 / Key words：细胞治疗；产业发展现状；国外监管体系；启示
cell therapy; industrial development status; overseas supervision system; enlightenment
随着细胞治疗技术的不断发展和突破，细胞治疗成为生命科学和医学领域的一个重要前沿领域。细胞治疗产品面对许多传统治疗无效的严重或难治性疾病，如癌症、遗传性疾病和器官损伤等，展示出巨大的应用潜力。全球企业纷纷加速布局和投资该领域，加大对该领域的研发和商业化力度；同时，各国政府也都高度重视并给予政策支持。目前，细胞治疗已成为国内外生物医药领域重点支持和发展的方向。
《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》指出，我国应加快发展和壮大战略性新兴产业，其中就包括细胞和基因治疗药物在内的生物医药产业。自2021年以来，北京、上海、天津、深圳等相继发布《“十四五”时期中关村国家自主创新示范区发展建设规划》《上海市浦东新区促进张江生物医药产业创新高地建设规定》《天津滨海高新区关于促进细胞和基因治疗产业高质量发展的鼓励办法》《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》等地方政策，大力支持细胞治疗产业的发展。
细胞治疗产品具有技术发展迅速、差异性较大、产品作用机制复杂等特点，其监管相比其他生物制品或化学药品更为复杂，给患者的使用带来了不同程度的风险，也给研发人员和监管部门带来了前所未有的挑战。因此，迅速发展与时俱进、科学完善的细胞治疗产品监管体系是该行业发展的基石，行业快速高质量发展所带来的挑战也将不断促进行业监管完善。虽然我国明确鼓励细胞治疗产业发展，且在制度建设方面也在不断进步，但是与其他生物制品的成熟监管体系以及发达国家或地区的细胞治疗监管体系相比，仍未形成系统规范的法律、法规和指导原则三级体系。在中国药品监督管理研究会的大力支持下，细胞与基因治疗产品监管研究专业委员会《中国细胞治疗产业发展现状研究及监管建议——成药性评价体系的探索与建立》课题正式立题，从全面梳理我国细胞治疗产业及监管体系现状着手，结合欧美日等国家或地区监管经验，对进一步完善我国细胞治疗产品监管体系提出建议。
1、我国细胞治疗产业及监管体系现状
1.1 产业现状
我国细胞治疗产业正处于与全球其他地区类似的爆发式增长阶段。从研发环节看，Citeline 的Trialtrove 数据库显示，若按照临床试验启动时间在2022 年12 月31 日前计算，全球范围内细胞治疗产品临床试验项目共计10 223 个，我国细胞治疗产品临床试验项目有2253 个，约占全球细胞治疗产品临床试验的22%，中美两国的临床试验数量约占全球细胞治疗产品临床试验的60%，研究呈现出“两强相争”引领世界的格局。中美两国开展的细胞治疗类临床研究以Ⅰ期、Ⅱ期为主，以CAR-T 细胞为主，靶点的选择也较为类似，特别是在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域。同时，我国部分企业也在实体瘤领域以及通用型CAR-T 领域开展积极的研发活动。
随着技术逐渐发展成熟，2010 年后全球细胞治疗产品进入收获期。截至2022 年11 月，根据Insight 数据库统计，全球共获批细胞治疗产品48个[1]，包括22 个干细胞治疗产品、8 个CAR-T产品、2 个T 细胞产品及16 个单独类型以“其他”来计算的产品。获批的细胞治疗产品最初主要应用于遗传性疾病、罕见病领域，随后逐步推广应用于恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病等领域，其中CAR-T 产品的靶点比较集中于CD19。
与此同时，我国企业在政府的鼓励下，也积极推进细胞治疗领域的产业化发展。2021 年被称为中国“细胞治疗元年”：复星凯特生物科技有限公司的阿基仑赛注射液和上海药明巨诺生物科技有限公司的瑞基奥仑赛注射液2 款靶向CD19 的自体CAR-T 产品获得国家药品监督管理局批准上市。我国第三款CAR-T 产品，南京驯鹿生物医药有限公司的伊基奥仑赛注射液，靶向B 细胞成熟抗原（BCMA）的自体CAR-T，也于2023 年6 月获得国家药品监督管理局附条件批准上市。目前，还有多家企业已经或计划申报国内上市申请。此外，部分领先生物科技企业走出了着眼全球、国内外布局共举的发展路径。南京传奇生物科技有限公司在2017 年与西安杨森制药有限公司就西达基奥仑赛签订了全球合作开发协议，2022 年2 月西达基奥仑赛获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
全球细胞治疗研发活跃，细胞治疗的发展前景十分广阔。2015 年以来，大量资本进入细胞治疗研发领域成为细胞治疗行业加速发展的推动力，同时细胞治疗药物的陆续获批上市也增强了投资者持续投入的信心。与此同时，大型药企掀起了细胞治疗领域的并购大潮，吉利德、百时美施贵宝、诺华、拜耳、罗氏、武田等药企巨头通过并购交易接盘成熟的细胞治疗技术或产品，以快速补充或增强自己的研发能力与产品管线，为自己赢得在细胞治疗“争夺战”中的先发优势，同时也大力推进了相关技术从研发到市场应用的转化。由此，随着新的细胞治疗、基因治疗和RNA 治疗技术的不断涌现，全球细胞治疗产业进入快速发展阶段，伴随新技术的突破和新产品的问世，全球市场规模将持续攀升。我国细胞治疗产业市场规模在政策利好及研发投入增长的背景下也将快速增长，复合年增长率可能实现高于全球平均水平。
总体而言，虽然我国细胞治疗的获批产品数量低于领先国家，产品种类与治疗领域较为集中，但研发管线数量已跻身第一梯队，潜力可观。就技术领域而言，尽管我国仍存在一些技术卡点，但与国外相比前端研发能力差距较小，甚至在某些领域处于国际领先水平。
1.2 监管体系现状
目前，我国细胞治疗监管分为以下两种形式：一种是以上市为目的治疗性产品需按照药品管理相关法规进行研发和注册申报，经由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）技术审评后，再由国家药品监督管理局审批后上市；另一种是不以上市为目的细胞治疗技术可以由医疗机构为责任主体开展临床研究，需遵循国家卫生健康委员会及其下属机构的相关规章。
2019 年，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”作为第一个重点任务，纳入首批研究项目范围，充分体现了国家药品监督管理局对细胞和基因治疗等战略性生物医药产业发展的重视和建立科学的监管体系的决心。自2020 年至今，药审中心密切回应行业诉求，引领行业标准，发布了细胞和基因治疗产品相关指导原则（包括征求意见稿）31 项，占其发布总数的60% 以上。从药审中心发布的指导原则来看，着重点在质量、安全性和有效性，即涉及产品质量、非临床和临床研究，以及上市后的药物警戒和风险管理。
2015 年，《干细胞临床研究管理办法（试行）》印发，推动了以临床机构为主的细胞治疗技术探索性研究。2023 年，基于干细胞临床研究管理的模式和经验，《体细胞临床研究工作指引（试行）》发布，采用与干细胞临床研究管理类似的方式，加强对医疗机构开展体细胞临床研究工作的指导，以促进医疗机构研究者发起的体细胞临床研究健康发展。
伴随科学认知提升和产业政策支持，我国细胞治疗产品监管已基本形成从研发、注册、生产和上市后全环节的监管框架，使得我国细胞治疗研究和成果转化不断拓展。
2、国外细胞治疗产品监管体系
根据课题计划，本课题组对美国、欧盟和日本等国家或地区的细胞治疗产品监管体系进行了梳理，包括相关定义、法规框架、监管体系、监管路径及上市许可程序等，整理了已发布的技术指南，并将其与我国监管体系做了相应的对比。在此主要介绍与监管体系和监管路径相关的研究结果。
细胞治疗或再生治疗技术或产品是近些年发展起来的新兴技术或疗法，既有技术属性又有药品属性，在全球范围内对此类技术或产品的临床应用认知尚有诸多不清晰的方面，在技术或产品的开发和监管方面也存在挑战和争议，且不同国家或地区的卫生与药品监管体系职能有所不同。因此，对于细胞治疗产品的监管，在全球范围内目前尚未形成统一协调的、完善的监管体系。各国或地区都在根据自身情况探索建立适合本国或本地区的监管框架体系，细胞治疗产品的监管方式存在不同。
尽管各国或地区的监管体系职能不同，从监管与审批角度看，细胞治疗产品与临床应用主要分为2 种路径：第一种是由药品监管部门按照药品进行监管，如美国和欧盟；第二种是采用“双轨制”，医疗技术由卫生部门进行监管，在医院直接进行临床应用，而上市产品则按照药品进行管理，如日本。总体而言，对于以上市为目的的细胞治疗产品，国际上通行管理模式是按照药品进行监管。
2.1 美国
对于药品，美国采用法律、法规和指南三级结构组成其监管体系。FDA 依据21 CFR 对细胞治疗产品进行监管，2005 年对21 CFR 进行了更新，增加了第1271 部分“人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品”（Human Cells, Tissues, andCellular and Tissue-Based Products，HCT/Ps）；法规层面由FDA 依据《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act，PHS）第361 节、第351 节和21 CFR 1271.10 的标准根据产品风险类别进行管理。低风险产品可依据361 路径，只需在FDA 备案登记，无需递交新药临床试验申请（IND），无需上市前审评批准。高风险产品则根据《美国食品、药品和化妆品法案》和PHS 法案第351 节，按照351 路径作为药品或生物制品进行监管。这类产品需要通过IND 进行临床试验，递交生物制品上市许可申请（BLA）并接受上市前许可审批，同时还需进行上市后监管。除符合HCT/Ps 的相关法规外，人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品还必须符合生物制品和药品的相关法规，如21 CFR Parts 600s、Part 312和Parts 210 & 211。为规范和引导细胞治疗产品的研发，FDA 还发布了一系列细胞治疗相关的指导原则。
细胞治疗产品由FDA 生物制品评价与研究中心（CBER）治疗产品办公室（OTP）监管。为应对细胞治疗产品的指数式增长，在2016 年成立的组织和先进疗法办公室（OTAT）基础上，2022 年FDA 成立超级办公室OTP，OTP 由6个办公室构成，负责14 个处级部门（Division）和33 个分支机构（Branch），OTP 现在有300名员工，未来5 年内计划再雇佣100 名审评员[2-3]。
2.2 欧盟
欧盟采用由法律、法规和指南构成的三级监管体系。欧盟成立了先进疗法委员会（CAT），负责新技术、新疗法、新产品的技术审评，并规定先进治疗产品（ATMP）必须执行集中审评程序。考虑到该类产品的特殊性，在进行正式上市审评前，需要先提交产品分类申请；对提交的ATMP提出审评意见；这些意见被提交至人用药品委员会（CHMP），由CHMP 做出批准上市许可的建议；然后由欧盟委员会（EC）做出最终对所有成员国均具有约束力的决定[4-5]。对于未满足医疗需求，患者又急需ATMP 进行治疗，且可以持续从正在进行的临床研究中受益，ATMP 在满足一些条件的情况下，可以在未获得上市许可的情况下使用，即所谓的“医院豁免（hospital exemption）”条款。但欧洲药品管理局（EMA）对此类产品态度非常审慎，强调不推荐“医院豁免”作为ATMP 供应市场的首选途径[6]。
EMA 为支持ATMP 的开发，提供一系列咨询服务和激励措施，通过以下方式为开发人员提供正式支持：科学咨询和方案协助[7] ；罕见病药品认定[8] ；微、小、中型企业办公室[9] ；ATMP 分类支持[10] ；微、小、中型企业质量和非临床数据的认证[11] 以及系列减费措施。
2.3 日本
日本也采用由法律、法规和指南构成的三级监管体系。2013 年5 月，日本颁布了《再生医学促进法》，确立了再生医疗的安全有效基础发展的方向[12]。基于该法，2014 年11 月实施了《医药品、医疗器械等品质、功效及安全性保证等有关法律》和《再生医学安全法》，对再生医学监管体系进行了改革[13]。《 医药品、医疗器械等品质、功效及安全性保证等有关法律》替代了《药事法》，并在原来药品分类的基础上专门设立再生医学产品分类，确定了“再生医学产品”的定义，规范了再生医学产品的商业化，包括上市申请、生产、流通、使用及上市后监测等多环节的管理。以上市为目的的再生医学产品的临床试验需按照《医药品、医疗器械等品质、功效及安全性保证等有关法律》的相关要求开展，由日本药品及医疗器械综合机构（PMDA）下设的细胞与组织产品审批办公室负责监管审评，由厚生劳动省做最终批准上市许可的决策。不以上市为目的的再生医学临床研究，则按照《再生医学安全法》 的要求进行，由厚生劳动省负责认证/ 备案监管[13-17] 。即日本对再生医学实行“双轨制”监管模式。
3、对构建我国监管体系的启示
美国、欧盟和日本等代表性国家或地区均从法律角度明确了细胞治疗产品的定义，并从法规和技术指南层面不断健全和完善，建立了法律、法规和指南三级监管体系，由上到下系统地进行了分层监管，对包含细胞治疗产品在内的多种先进疗法有相对明确清晰的定义、分类和管理流程，还通过创立组织和先进疗法办公室、建立先进疗法委员会、专设细胞与组织产品审批办公室等措施，向该领域投入了大量的监管资源，为细胞治疗产品提供了强有力的监管支撑。随着行业和技术的快速发展，这些代表性国家或地区监管机构前瞻性地投入更多的监管资源来促进自身发展，提高监管能力，为业界提供及时的技术咨询和建议，进一步加速了新技术、新研究的转化利用，从而促进了行业健康而快速的发展。其监管体系和监管路径的不同特点对于我国完善细胞治疗监管体系有着积极的借鉴作用。
3.1 出台国家鼓励政策，推动新产品的审批和新技术的引进
国家发展和改革委员会于2021 年发布了《“十四五”生物经济发展规划》，但针对细胞治疗产业尚无清晰的具体计划。建议在《“十四五”生物经济发展规划》基础上，制定促进细胞治疗产业发展的具体路径和实施计划。
经过几十年的努力，尤其是在2017 年以来，药审中心陆续发布了30 多项技术指南，我国已初步形成了从研发、注册、生产到上市后全生命周期的技术支持体系，为我国细胞治疗研究成果转化及产业健康发展奠定了一定的基础。但在操作层面，这类创新产品还需通过相关数据的审评且在确定其创新性和临床价值后，才可能被优先审评审批。建议在相关法律法规中明确细胞治疗产品的定义和解释，参照儿童用药和罕见病用药，将创新性细胞治疗产品纳入优先审评审批程序。
我国虽然在细胞治疗技术方面取得了一定进展，但该领域的一些关键技术还需应用国际专利技术。建议制定相关领域的外商投资和相关技术引进的鼓励政策，适当调整和修订《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021 年版）》中“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的有关规定。
3.2 配置充足监管资源，优化升级监管体系
与传统的化学药品和大分子药品不同，新兴的细胞治疗产品涉及的技术面广、迭代快，生产过程复杂，潜在安全性风险高。对于各国监管机构而言，如何科学监管细胞治疗产品，如何制定和建立与行业快速发展相匹配的不断优化升级的监管政策和体系，是一个需要长期摸索的课题。
在多方因素的合力下，我国细胞治疗领域近年来发展迅速，仅2023 年上半年药审中心就受理了50 多项临床申请。近几年，药审中心充分调动内部资源，通过各类沟通交流会议的方式，积极与申请者就研发项目的难点重点问题进行讨论，提供技术指导。但目前药审中心针对细胞治疗产品的审评资源比较分散，生物制品药学部同时负责生物制品、疫苗和细胞与基因治疗产品，生物制品临床部同时负责疫苗、血液制品和细胞与基因治疗产品，而药理毒理学部及统计与临床药理学部则同时负责药审中心所有注册申请，审评和沟通交流工作相当繁重。核查中心情况类似。在这种情况下，目前细胞治疗产品的沟通与交流及审评、核查需遵循与其他产品一样的程序和时间。为此，如何根据快速的技术进步配置相应的审评资源，不断优化细胞治疗产品的审评标准和体系，进一步提升我国在该领域的监管效率，对产业进行及时指导是一个挑战。建议国家药品监管部门加大细胞治疗产品监管资源配备，或增加额外的人力资源，专门用于细胞治疗产品监管，或在现有的监管人力资源基础上，通过相关监管部门的结构优化或调整，将现有资源向细胞治疗产品倾斜，以进一步提高监管效率和精细化程度。在优化监管资源配备的基础上，建议将细胞治疗产品相关沟通交流会议按照I 类会议管理，加强对申请人及时的技术指导，以迎接我国细胞治疗产业爆发式增长可能带来的挑战。
细胞治疗产品在研发和生产中涉及大量新技术、新模式的应用，对相关产品的科学认知处于快速积累过程中，建议国家药品监管部门遵循鼓励创新的原则，探索针对细胞治疗产品的创新监管模式，如建立容错纠错机制，实行科学的包容审慎监管，为建立符合细胞治疗产品研发科学规律的监管制度与法规体系提供保障。
有关指导原则对于细胞治疗产品的共性问题提出了一般性要求，但在具体的研发实践中会出现指导原则无法涵盖的个性问题，甚至出现技术发展速度快于指导原则发布速度的情况。因此，为提高研发效率，需要及时更新技术要求，产业界和监管部门需就重大问题及时达成共识。建议监管相关部门依据《药品审评中心外聘专家管理办法》，设立专门的细胞治疗产品专家咨询委员会，吸纳国内外药学、非临床、转化医学和临床等相关领域顶级专家，对细胞治疗产品涉及的新技术、新工艺、新研发模式进行交流讨论，对重大问题进行决策，对重大监管决定进行咨询。
在监管资源增加配备及优化的基础上，建议监管相关部门在其官网开设细胞治疗产品技术指南实施专栏，建议行业协会组织发布相关行业共识，集中收集并解决该领域在现有的或新的法规和技术指南实施过程中遇到的问题。
对于复制型病毒检验这类实验室建设投入大、对技术和人员资质要求高的、细胞治疗产品特有的关键性质控项目，建议有关部门支持有资质的检定机构或实验室建立或协调相关资源，以解决细胞治疗产品特有的内控检验难题。
3.3 做好细胞治疗产品领域的监管人才和产业人才的培养、引进和储备
细胞治疗产品领域的监管人才和产业人才均处于缺乏状态，建议制定国家层面关于该领域监管人才和产业人才的培养、引进和储备战略，鼓励国家或地方药品监管部门建立相关人才的培养、保留和评定体系，并将相关政策纳入政府支持计划。
3.4 不断优化和完善研究者发起的临床研究（IIT）管理，以进一步推动细胞治疗产品的研发
细胞治疗产品的IIT 研究目的为在产品研发的早期快速获得药品的临床安全性和有效性数据，完成产品的概念验证，以便更快地了解候选产品，提高产品试错迭代的效率，以加速细胞治疗产品的研发。《干细胞临床研究管理办法（试行）》《体细胞临床研究工作指引（试行）》的先后印发，对规范IIT 研究起到了积极作用。建议国家卫生健康主管部门进一步加强医疗机构中有关新技术新材料、学术、伦理等委员会在IIT 研究审查中的作用。
2023 年6 月21 日，药审中心发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，明确了干细胞类产品IIT 研究适用于药品注册审评的要求，对于促进干细胞临床技术转化起到积极的指导作用。建议尽快出台体细胞治疗产品相关适用指南，明确医疗技术转化成产品的技术要求。
对于同靶点同作用机制已有相应细胞治疗产品获批上市的，建议国家卫生健康主管部门限制批准同类医疗技术或产品的IIT 研究，避免其因不同监管路径而造成的混乱。
3.5 积极参与国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关工作，加强我国在国际标准制定中的话语权
2023 年6 月，ICH 宣布成立细胞和基因治疗讨论组（CGTDG），负责制定该领域的协调路线图。细胞治疗技术标准的国际统一和协调，有助于我国细胞治疗产业避免研发人力和物力资源浪费。若按产品首次批准时间计算，我国细胞治疗产品和国际的差距仅为4 年，与国际代表性国家处于同一发展阶段。虽然我国细胞治疗产品的获批数量低于领先国家，产品种类与治疗领域也较为集中，但研发管线数量已跻身第一梯队，潜力可观。2018 年，国家药品监督管理局当选为ICH 管理委员会成员。这些优势为我国通过加强与世界各国药品监管部门之间的互动，提高我国在国际标准制定过程中的话语权、推动标准的国际协调性，保证细胞治疗产品监管的可预期性及高效性提供了难得的机遇。
4、结 语
细胞治疗是创新性和颠覆性的治疗方法，现处于快速发展阶段。在相关政策的支持下，我国细胞治疗产业自2021 年以来得到快速发展，已有3 款CAR-T 新药获批上市，另有3 款CAR-T 新药完成了上市申请，我国自主研发的CAR-T 产品在国际代表性国家上市，表明我国细胞治疗产业已在国际舞台上实现并跑。
细胞治疗产品生产用原材料种类多，技术迭代快，生产过程复杂，起始原材料、工艺和质量的变异性大，但临床价值突出，因此该类产品的开发和监管存在诸多挑战。为提升我国整体创新能力和前沿领域的国际影响力，实现我国细胞治疗行业从并跑到引跑的跨越，需在我国现有的监管体系基础上，及时借鉴国际代表性国家或地区的监管理念、新技术和新方法，积极推进国际标准协调，不断优化我国细胞治疗产品监管体系，使监管体系、监管政策与创新技术的进步和突破实现同频共振。
引用本文
王广基,王越,李洁,常桂红,周新腾,李付英,曹凤朝,于冰,廉云飞,陈玉洁,王婧,刘娟,王芸,韩亮.国外细胞治疗产品监管体系介绍及对我国的启示[J].中国食品药品监管,2023(9):6-13.
