药品委托生产，是指药品生产企业(以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为（《药品委托生产监督管理规定》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第36号）。
近日国家药监局出台了关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告，公告从委托生产的许可管理、质量管理、监督管理等方面对委托生产进行了严格规定，目的是进一步落实MAH委托生产药品质量安全主体责任，更好地保障药品全生命周期质量安全。本文结合平时工作实践，谈谈药品委托生产的体会。
一、受托双方如何办理委托生产
1、委托方提出申请办理B证。委托方所在地省级药监部门应当严格审查委托方的申请材料，按照评定标准开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合规定的，核发B证。
2、受托方申请办理C证。受托方所在地省级药监部门应当严格审查企业接受委托生产的申请材料，并按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，出具药品GMP符合性检查告知书，核发C证。
3、变更生产地址
（1）委托双方在同一个省的，MAH应当按照《药品生产监督管理办法》第六条和《药品上市后变更管理办法（试行）》第二节及相关变更技术指导原则提交相关材料，受托方应当配合持有人提供相关材料。省级药监部门应当对持有人提交的申请材料进行审查，并对受托方生产药品的车间和生产线开展现场检查，作出持有人变更生产地址的决定。
（2）委托双方不在同一个省的，受托方应当通过所在地省级药监部门对受托方生产药品的车间和生产线的现场检查，配合持有人提供相关申请材料。持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的申请材料进行审查，并结合受托方所在地省级药监部门出具的现场检查结论，作出持有人变更生产地址的决定。
注：有的省局优化审批程序，申请办证和变更可同步进行。
4、对于在新建车间或者新建生产线受托生产的、尚未获得上市许可的品种，可以根据许可检查的结果出具是否同意受托生产的意见。根据受托方所在地省级药监部门出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药品监管部门可以受理B证核发申请或者相关变更申请。
5、根据药品上市注册需要，新核发的B证暂无产品取得上市许可的，应在其生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。如上市许可未获批准的，省级药监部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。
6、委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。
注：从这点看，新注册的中药注射剂、多组分生化药物委托的可能性较小，因需五年连续生产销售记录。
7、受托方如有本公告规定的不良信用记录情形的，MAH应当向所在地省级药监部门如实报告，并提交MAH对受托方药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托方检验能力的评估报告以及对受托方前期违法违规行为整改情况的评估报告。在委托生产药品期间，MAH还应当每年向所在地省级药监部门定期提交上述审核报告和评估报告；MAH还要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。
二、MAH如何加强质量管理
1、MAH应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，明确规定每个部门和每个岗位的职责。建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系和完整的文件体系。应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，按规定与受托方签订质量协议和委托生产协议，并监督受托方严格执行协议，可对受托方进行现场审核和抽查检验（本办法第十五条）。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。
2、MAH应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。规定物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制）由何方负责，并按规定严格执行。
3、MAH应当审核、制定批准产品工艺规程，工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，确认受托方具有受托生产的条件和能力，使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的相关操作。委托生产期间，MAH应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的批准放行。对于同一生产线生产其他产品的，委托双方应当制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。
4、MAH应当建立产品放行操作规程，明确出厂放行的标准、条件，明确实由何方对产品进行检验，如由受托方进行检验，应对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，对检验的全过程进行监督，并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况、放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可放行，并有相应的记录。
5、MAH应当建立变更控制系统，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。
6、MAH应当建立CAPA系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取CAPA；建立实施CAPA的操作规程，内容应符合药品GMP要求。
7、受托方应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验，并提供相关的材料。
三、药监部门如何进行监督管理
1、督促MAH开展全面自查。自查重点为覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系的建立情况；组织机构建立及关键岗位人员配备情况；对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况。
2、省级药监部门根据药品监管的实际需要，制定药品质量抽查检验计划，明确抽查检验目标和重点；可以组织对原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器质量进行抽查检验。持有人应当配合药品监督管理部门的监督检查和抽查检验，并配合对相关方的延伸检查。
3、对于委托方和受托方不在同一省、自治区、直辖市的，委托方所在地省级药监部门可以联合受托方所在地省级药监部门组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。
