摘要:目的:为规范药品生产企业电子秤管理，保证药品生产过程法规符合性。方法:对2020 年省内注册及GMP 符合性检查中，电子秤使用缺陷进行统计分析总结。结果与结论:通过共性问题及法规要求，从药品生产特点，阐述电子秤使用的规范，建议企业在药品生产过程中，从设备选型、校准、使用、清洁、持续监控全生命周期入手，规范合理使用。
本文对2020年湖北省内注册及GMP符合性检查中发现的高频缺陷进行针对性分析，通过共性问题及法规要求，从药品生产特点，对电子秤使用的缺陷问题进行分析，并提出相应的改进措施和建议，为药品生产企业规范使用电子秤提供参考。
1、 我省检查情况
2020年湖北省共接收药品GMP认证及符合性检查45家，其中，主要缺陷26 项，一般缺陷389项。新版GMP认证条款分为12个部分［1］，缺陷排前三位的依次为质量控制与质量保证(94项) 、文件管理(61项) 、设备与设施(47项) 。现场检查主要缺陷项目分布见图1，其中，设备与设施涉及计量规范中的电子秤，使用缺陷问题比较集中。
2、 电子秤使用时存在的问题
2. 1 选型不合理
(1) 未根据药品生产特点环境。洁净区内使用的普通电子秤，不方便清洁。
(2) 原料药合成区，未使用防爆电子秤。
(3) 电子秤选材不合理，设备锈蚀严重。
(4) 称量量程及最小分度值、等级选择不合理，未满足称量需求。
(5) 称量设备未满足称量精度需求，如提取车间磅秤精度0. 2kg时，与本品所需物料( 如: 五味子2. 88kg) 称量精度不符。
(6) 未合理选择称量器具并记录，如称量氢氧化钠使用天平最大称量为1000g，烧杯283g，称氢氧化钠864g。
(7) 产品有12 种原辅料的称量使用同一台电子称，未根据物料重量选择合适称量范围和精度的电子称。如称量范围(2～120) kg，精度0. 1kg时，物料最大使用量应为120kg，最小使用量为2. 2kg。
(8) 口服溶液剂车间配料称量单元内仅一台台秤，且使用量程(0. 5～50) kg，不符合所有物料的称量要求。
2. 2 校准存在不足
(1) 《计量器具管理规程》中规定: 校准砝码在( 0～ 2. 5) kg 时，允许误差为± 0. 05g。但实际误差超过了允许误差范围。
(2) 贴膏剂使用的台秤校验已过有效期。
(3) 校准砝码未涵盖实际称量使用范围。胶囊填充间的天平日常使用砝码为100g、500g，但车间常年生产的胶囊粒重为330mg。
(4) 原料药喷雾干燥称量台秤应采用10g砝码进行称量前校准，但该台秤最小称量值为400g，最大称量值为60kg，分度值为20g，因此，日常采用10g和1kg 砝码进行校准。
(5) 天平及台秤未定期进行检查并记录。
(6) 使用前，电子称未用标准砝码进行校准或检查，且无记录。
(7) 电子秤每日校准所用的砝码为20kg，但日常使用称量重量为65kg，且裸露放置于电子秤旁边的板凳上。
(8) 制剂车间所用校准砝码与实际需求不匹配。如露剂车间校准砝码为1kg、2kg，而常用称量为( 25～50) kg。
2. 3 维护保养不足
(1) 天平室内的天平台不能防止震动; 十万分之一的精密电子天平无有效防震措施; 质检中心天平台为钢制结构，不稳定。
(2) 车间的称量室的称量台不稳固、明显晃动。
(3) 车间内，称量间所用台秤的平衡气泡点已损坏，不能显示电子秤水平状态。
(4) 提取车间中检室天平放置的台面未进行防震设计。
(5) 用于试剂配制的校准砝码已被腐蚀。
2. 4 相关记录不规范
(1) 实验室中，万分之一天平的仪器使用日志记录，且每班记录时间均一致，不能反应真实情况。
(2) 企业对电子秤、台秤没有校准记录。
(3) D 级洁净区电子天平无使用记录。
(4) 检验使用的电子天平记录时，仅有使用时间、检品名称及剂型、批号等内容，未见使用前校准内容。
(5) 电子秤最大量程为30kg，而仪器使用维护保养记录中，某药液的称量显示为39. 8kg。
2. 5 数据完整性问题
(1) 记录中，打印的称量记录设备型号与实际不一致。
(2) 设备打印的实际时间与使用时间不一致。
(3) 设备打印的数据与实际记录不一致。
3、 缺陷问题分析及建议
药品质量是企业的生命，制药生产中最常见的操作为称重操作，对设备本身要求比较高，并对日常使用、维护保养提出了更高的要求。若称量过程中出现偏差，则可能导致一批产品不合格。因此，保障各参数计量显示仪表的准确无误、正常运转，是企业计量工作的重要内容。
3. 1 熟悉药品相关法规要求
中国GMP 规定对“电子秤”无专章规定。“电子秤”使用规范可参考《药品生产质量管理规范(2010年修订版) 》中“第四章厂房与设施、第五章设备的相关法规”。为了后期的合理选型、使用和维护保养，药品生产过程中，应考虑污染和交叉污染的风险，设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别，要求合理的设计、布局和使用; 对于灵敏度高的仪器，应避免静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰; 与药品直接接触的生产设备，表面应平整、耐腐蚀，配备适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表; 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表，且记录的控制设备和仪器应经校准，确保数据准确、可靠;生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备，应按照操作规程定期进行校准和检查［2］，确保操作功能正常; 校准和检查应有相应的记录。
3. 2 规范合理的选型
(1) 选型应从产品质量的影响，判定称量的电子秤使用时的操作是否为关键步骤，并重点关注。
(2) 电子秤合理的选型通常应考虑［3－6］: ①材质选型是否合理，满足药品生产环境要求，如用于原料药生产是否具备防爆要求; ②精度和准确度否合理; ③是否满足药品生产法规的校准要求; ④是否满足生产工艺流程需求; ⑤是否满足数据完整性要求。
(3) 药品生产不同于一般工业生产，选型时应满足药品法规中规定的设备、环境等相关要求。
3. 3 规范的校准
GMP规范中要求: (1) 电子秤的计量校准应按照操作规程和校准计划，定期进行校准和检查，并保存相关记录; (2) 校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围; (3) 日常使用校准模式或周期性校准模式。
在药品生产过程中，电子秤的校准分为日常检查和校准［7］。日校根据天平的关键性和使用频率而定，若称量结果不影响产品质量和检验数据，则可减少检查频率。为了控制风险，可在日校中控制两个值，即限度值( 超出后应进行调查) 和警戒限( 避免超出限度) 。若处于警戒限以内，则可不做任何处理; 反之，则应立即对天平进行校准，再重新日校。电子秤检定校准应定期进行，并保存相关记录，且自校范围应涵盖所称量范围［8］。选择仪器时，应考虑校准的方法和成本，且选择前，应要求仪器供应商提供全面的校准指南。
3. 4 合理的使用及维护
称重环境是指现场温度、湿度、粉尘及振动等对称重结果造成重大影响的外部环境，应根据外部环境的不同，选择不同的秤满足现场需求，如非常潮湿的环境，应选择IP 等级较高的秤; 对原料药各种酸碱腐蚀、有机气体，高温、高湿恶劣的工业环境，应要求复杂的精度［9］; 对干燥多尘环境化工的特殊环境，应有防爆要求，而一般厂房为甲级防爆，符合安全生产要求; 从微量到重载，应高效清洁、卫生，且在无菌制剂C 级环境中，设备清洁必须满足洁净环境要求［10］。
根据电子称的应变片原理，每次搬动可能造成形变，导致称量结果的偏移［11］，应根据日常使用地点，固定位置存放和使用。为保持其安装位置平稳，处于水平状态，可调整秤台下的四角可调脚垫，使水银泡处于中心位置，且四角需平稳落地，处于悬空状态; 开启和关闭电源应轻缓，称量过程应轻拿轻放，避免压力传感器受损; 使用场地应避免振动和较大的气流影响，出现称重不准确。同时，应满足生产环境的清洁法规要求。
电子秤长时间使用会受环境条件和人为因素影响出现问题，为了确保计量的准确性，在日常维护时，应保持整机清洁，如粉尘、物料进人电控箱、仪表盒等，应及时使用压缩空气吹净，并用干布捺拭干净; 计量桶内壁有物料粘附，应及时清理; 设备中的易损件应及时检查、维护和更换，并检查运动部件是否脱落、松动; 使用后，应及时充电保持良好状态。
3. 5 数据完整性的合规性
制药数据的可靠性和完整性是确保合规性和患者安全的基础，是生成数据和重建活动的关键。全球制药行业的基本法规要求: 从研发到生产和物流，应记录在案; 生成的数据应进行分析，并提供结果和报告，用于限定时间段内的审查过程或审计; 整条药品生产链上生成的数据必须可靠且可追溯。称重过程( 尤其是对于质量至关重要的称重过程) 必须符合良好的文件记录规范( GDP) 准则［12］。少量电子秤不具备数据完整性可追溯要求。
电子秤应根据合理选型后，进行有效数据的读取和存储，读取显示屏的数据即为原始的记录数据。打印机应符合GLP格式，至少包括天平序列号Header 和Footer 等内容，一般会有填写样品信息、人员签字。
4、 结论
综上所述，针对通过共性问题，企业应密切重视药品生产的特殊性，遵从药品法规，建立全生命周期的使用理念，从设备选型、校准、使用、清洁、持续监控全生命周期控制。同时，规范各项操作，确保企业称量操作规范性，生产符合预期质量的药品。
