摘 要 Abstract
科学、有效、权威的监管，在保证疫苗安全性、有效性和质量可控性上发挥着重要作用。本文阐述了新中国成立以来我国疫苗监管的发展历程，同时对我国疫苗监管现行的主要制度进行了系统梳理，探究各制度对疫苗监管的重要作用；阐述了我国在世界卫生组织（WHO）疫苗国家监管体系（NRA）评估中的表现；总结了目前我国疫苗产业发展现状，并提出发展建议。
Scientific, effective and authoritative regulation plays an important role in ensuring the safety, effectiveness and quality control of vaccines. This paper elucidates the development history of China's vaccine regulation since the founding of the People's Republic of China. Additionally, it systematically reviews the current main systems of China's vaccine regulation to explore the pivotal role of each system in vaccine regulation. The paper also discusses China's performance in the World Health Organization's (WHO) assessment of the National Regulatory Authority (NRA) for vaccines. On this basis, we summarize the current development status of China's vaccine industry and put forward development suggestions.
关键词 Key words
疫苗监管；监管体系；疫苗管理法；疫苗法规
vaccine regulation; regulatory system; vaccine administration law; vaccine regulations
疫苗作为预防传染病的重要手段，是一种国家战略性和公益性产品，与人民群众的切身利益、健康安全以及国家安全密切相关。疫苗监管对于保障上市疫苗的安全性、有效性及质量控制具有重要意义。国家高度重视疫苗监管工作，坚持人民至上、生命至上，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，把食品药品安全这项政治任务、民生工程抓紧抓实，筑牢食品药品安全每一道防线，切实保障人民群众身体健康和生命安全[1]。经过多年持续不断的改进，我国疫苗监管体制、制度和机制不断健全，监管能力不断提高，取得了良好的监管成效，为维护人民群众疫苗使用安全发挥了极为重要的保障作用。2022 年，我国第三次通过世界卫生组织（WHO）开展的疫苗国家监管体系（NRA）评估，这意味着我国监管体系完备健全、功能良好，同时也得到了国际社会的肯定。
一、我国疫苗监管发展历程
从纵向的发展历程来看，我国疫苗监管大体可以分为3 个时期。1949~1997 年， 我国疫苗监管在较长一段时期处于逐步探索发展阶段，这个阶段的主要目标是解决人民群众缺医少药的问题，关注重点放在促进产业发展。在这个时期，疫苗监管体系尚未形成。1998 年， 国家药品监督管理局成立，为我国药品监管工作的规范化奠定了良好的基础。1999~2018 年，我国药品监管机构经历了多次变革，这一时期的主要目标是完善疫苗监管法律与体制，推进疫苗监管现代化。2019 年，全国人民代表大会常务委员会通过了《疫苗管理法》[2]，开启了疫苗监管的新时代，明确了其立法的原则是兼顾安全、发展和创新。同时，《疫苗管理法》也反映了从政府监管向公共治理的转变，强调了多元主体合作共治。《疫苗管理法》还适应产业创新需求，对鼓励疫苗的发展与创新做出了一系列规定。
（一）探索发展阶段（1949~1997 年）
在新中国成立之初，我国疫苗行业就已经开始实施免疫规划。1949 年，中央人民政府卫生部（1954 年11 月10 日更名为中华人民共和国卫生部）成立。原卫生部医政局设置了药政处，其职能主要是负责药品管理。自1949年起，我国主要处于基础免疫预防阶段。1953 年，为了妥善解决人民群众缺医少药的难题，国家拨出巨额资金，陆续在北京、长春、兰州、成都等地建立健全了六大生物制品研究所和检定所[3]，集中专业力量用于研制疫苗等防疫制品。自此，我国防疫工作开始逐步走上规范化和制度化的道路[4]。1962 年，原卫生部发布了《种痘办法》，1963 年发布了《预防接种工作实施办法》，卡介疫苗、脊髓灰质炎糖丸疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗对免疫对象的适时接种在广大城市按照免疫程序进行，农村地区的免疫接种工作主要是冬春季疫苗的突击接种[5]。此外，1963 年《关于药政管理的若干规定（草案）》由原卫生部、原化工部以及原商业部联合发布，该规定被医药界称为“新中国药政第一法”。这部法规的颁布是我国药政管理法制化的关键性一步，打破了我国药政管理无法可依的尴尬局面[6]。
改革开放之前，我国共批准5 个疫苗品种[5]。自1978 年起，国家开始有计划地实施预防接种，同时也建立了一系列规范、制度、规划等，这为普及计划免疫、根本性控制疾病奠定了基础。在这一时期，国内疫苗市场属于计划经济的范畴，主要目的是普及儿童免疫计划[7]。也是在1978 年，国务院批转了由卫生部制定的《药政管理条例（试行）》，该条例是新中国成立以后发布的第2 个药品管理法规，为我国现代药品监管奠定了框架。1984 年，全国人大常委会颁布《药品管理法》（现行为2019 年版），该法作为首个明确规定药品安全的法律，其发布施行意味着我国药品监管工作步入了法制化道路。该法律中涉及生物疫苗监管方面的内容虽不多，但对疫苗流通范畴和流通方式提出了一些独特的规定。1989年，全国人大常委会正式发布《传染病防治法》（该法在2004 年、2013 年进行了两次修订，2020年国家卫生健康委发布其修订征求意见稿），明确强调了各级政府和相关行政监督部门在传染病预防和控制中应履行的职责，为全方位预防、控制传染病，确保人民群众基本健康、维护公共卫生秩序提供了坚实的法律支撑。
（二）机构变革中的疫苗监管（1998~2018 年）
1998 年，第九届全国人民代表大会第一次会议审议通过《关于国务院机构改革方案的决定》，组建国家药监局（副部级），作为国务院直属机构，整合有关部门职权统一行使药品监管职能。2000 年，根据国务院批转的国家药监局《药品监督管理体制改革方案》，药品监管部门在精简、统一和效能的原则下进行体制改革，明确省级以下药品监管机构实行垂直管理。新组建的国家药监局，一方面负责承担保障药品安全的任务，另一方面也肩负着推动医药产业向前发展和增强人民群众药品可及性的任务。国家药监局的成立，标志着疫苗监管机构的成立和疫苗监管责任的明确。根据当时的职能分工，药品监管部门负责疫苗的安全监管，卫生行政管理部门负责疫苗的接种管理工作。
2002 年12 月13 日， 国家药监局发布《生物制品批签发管理办法（试行）》。根据该办法，自2003 年1 月15 日开始，国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家药监局规定的其他生物制品，在每批制品出厂销售前或者进口时实行强制审查、检验和批准的制度。应按照规定要求实行批签发的生物制品若未经批签发，则不得销售或者进口，同时禁止使用。
2003 年，在原国家药监局的基础上，组建设立国家食品药品监督管理局，其承担的疫苗监管职责主要包括疫苗生产和流通监管，对省级以下药品监管系统实行垂直管理，药品监管部门对疫苗生产安全进行监管。与此同时，卫生行政管理部门对疫苗接种进行监管。2013 年，国务院开展大部制改革，组建国家食品药品监督管理总局（正部级），隶属于国务院。根据新一轮改革安排，国家食品药品监督管理总局负责疫苗的上市审批以及生产和流通监管，卫生健康管理部门主要负责对疫苗的接种进行日常管理。
2011 年， 国家发展改革委及其他相关部门共同发布了《疫苗供应体系建设规划》，目的是要提升第一类和第二类疫苗产能和质量，强化我国疫苗研发创新能力，增强对疫情的监测和预警等。2016 年，《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》公布，明确规定疫苗采购必须通过省级公共资源交易平台进行[8]，并建立疫苗全程追溯制度等。该政策减少了疫苗流通环节，疫苗生产企业不再通过经销商销售疫苗产品，极大改变了疫苗行业流通格局[9]。
2018 年，党的十九届三中全会审议通过《深化党和国家机构改革方案》。考虑到药品监管工作的专业性，国家决定独立设立国家药品监督管理局，由国家市场监督管理总局进行管理，开启了新时代下的药品监管体制[10]。新监管体制变化主要体现在3 个方面：一是将食品监督管理职责统一到大的市场监管体系；二是作为国家市场监管总局的下设机构，国家药监局的主要职责是药品监管；三是药品监管部门的设置仅到省一级。同年，中央全面深化改革委员会通过了《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》，强调了对于疫苗管理体制的改革和完善，包括严格市场准入、加强市场监管等方面措施，以期进一步解决疫苗药品违法成本低、处罚力度不足等一系列问题。
（三）疫苗监管新时代（2019年至今）
中央全面深化改革委员会《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》为进一步健全和完善疫苗法律法规、疫苗监管工作提供了重要遵循。全国人大常委会充分发挥立法主导作用，与相关部门密切沟通和协调，加快推动疫苗管理法的出台，高效组建疫苗管理法起草工作组，全力推进疫苗管理法的立法进程，仅历时半年时间，便高质量、高效率地完成《疫苗管理法》这一重大立法工作，在疫苗领域呈现了立法“中国速度”[11]。2019 年，《疫苗管理法》由全国人大常委会颁布，成为国际上首部综合性的疫苗管理法律。《疫苗管理法》对以前分散于多部法律法规中的疫苗研制、生产、流通、预防接种、异常反应监测、监督管理、法律责任等全部内容[12]，进行了全链条、全方位的统筹整合和系统谋划[13]。同时，《疫苗管理法》在理念上也进行了创新，将风险治理理念融入其中，建立了与之相适应的风险监管制度；将全过程管控的理念融入疫苗全生命周期管理。与此同时，《疫苗管理法》更加突出疫苗产品的战略性和公益性，努力在安全、发展和创新之间寻求一个平衡点。《疫苗管理法》的出台，从法律层面进一步明确了监管机构的职责，进一步完善了部门之间的协调配合机制。自此，我国疫苗最严监管时代全面开启。
二、我国疫苗监管主要制度
党中央、国务院高度重视人民群众用药安全，全国人大常委会专题研究疫苗立法问题。2019年，我国出台了全国首部综合性《疫苗管理法》，同时对《药品管理法》进行全面修订。两部法律的制修订，进一步明确了各级政府和相关部门在疫苗监管方面的职责，建立了严格的疫苗管理法律责任，推动我国疫苗优先审评审批、疫苗批签发、疫苗驻厂检查员以及异常反应监测与处理等管理制度全面升级，为有效实施疫苗全过程、全环节、全方位的严格管理奠定了坚实的基础。
（一）疫苗审评审批制度
随着医药产业环境的不断发展变化，为了推动产业结构调整和转型升级，确保上市药品的安全性、有效性及质量可控性，更好地满足人民群众的医疗卫生需求，我国高度重视疫苗审评审批。优先审评审批是疫苗加快上市注册的重要制度。2013 年， 国家提出优先审评药品政策。截至目前，优先审评审批程序已经历了近10 年的变更。《疫苗管理法》明确提出，“对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批”。疫苗产品加快上市注册的程序主要包括3 个方面的内容（表1）。
除了《疫苗管理法》外，国家还出台了一系列文件可以用于指导疫苗产品优先审评审批工作，如《药品注册管理办法》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》等。
为了积极应对新冠疫情，我国有多款新冠病毒疫苗通过优先审评审批的方式获得批准，满足了广大人民群众的防疫接种需求，同时为许多国家和地区及国际组织提供超过20 亿剂次的新冠病毒疫苗，不仅展示了疫苗应急审评审批过程中的“中国质量”和“大国担当”，也为全球共同战胜新冠疫情注入了坚定信心[14]。
（二）疫苗批签发制度
相比于一般的药品生产，我国对于疫苗生产的监管更加严格，实行严格的准入制度。作为一项科学高效的监管制度，疫苗的批签发是WHO 规定的国家疫苗监管的6 项职能之一，被广泛应用于世界多个国家和地区。2001年，我国加入WHO，为了适应WHO 的要求，更好地与国际接轨，我国开始正式实施疫苗批签发制度。
疫苗作为一种特殊的生物制品，在发展和进步的同时也带来了质量和安全管理的挑战。批签发作为监管机构对疫苗上市前的一种特殊监管手段，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性起着至关重要的作用。《疫苗管理法》对于疫苗的批签发工作进行了明确规定，除此之外，还有其他与我国疫苗批签发工作相关的文件，如《生物制品批签发管理办法》，该办法对批签发工作进行了详细规定。在疫苗产品正式上市之前，批签发制度是最后的关键一步，对于确保疫苗质量和安全性至关重要。值得注意的是，对于传染性疾病的预防控制或者应对突发事件急需的疫苗，经国务院药品监管部门批准后，可以免予批签发[15]。
根据国家药品监管部门数据，我国是世界上最大的疫苗生产国家，截至2023 年9 月，拥有许可证和批准文号的疫苗生产企业有51 家，能够生产60 余种疫苗，年产10 亿剂次以上。而我国每年签发的疫苗约为5000 余批，总量约为5 亿~7 亿剂次。通过对疫苗批签发前后的疫苗质量进行评估研究可以看出，批签发工作在提高疫苗质量方面发挥了积极作用[16]。
（三）疫苗驻厂检查员制度
2007 年，原国家食品药品监督管理局做出了向血液制品、疫苗生产企业派驻监督员的决定[17]，以期进一步加强生产监督管理，切实规范药品生产秩序，并加快推动企业提高生产质量意识。
迄今为止，我国已经发布了包括《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》《疫苗管理法》《关于向疫苗生产企业派驻检查员的指导意见》等在内的多项重要法律法规制度和政策文件，均提及各省级药品监管部门要选派检查员入驻疫苗生产企业[11]。其中，2019 年颁布的《疫苗管理法》，更是首次以法律的形式将该项管理制度予以明确。派驻检查员的工作职责主要涵盖以下几个方面：一是负责监督和检查企业药品生产质量管理规范（GMP）的执行情况；二是收集与疫苗质量相关的风险和违法违规信息，并将其上报给省（自治区、直辖市）人民政府药品监管部门，同时提出相应的建议[2,18]。派驻检查员只是疫苗生产监管工作的一种延伸和扩展，无法取代日常监管和专项检查。同时，尽管检查员被派驻进疫苗生产企业，全职负责检查工作，但他们并不直接参与所驻疫苗企业具体的生产质量管理任务，因此派驻检查员的工作不能替代疫苗生产企业开展的质量管理工作[19]。疫苗驻厂检查员还具有终身责任制的特点，一旦被发现存在失职渎职行为，相关部门将对其进行终身追责[20]。
疫苗检查方式主要包括GMP符合性检查、跟踪检查以及日常许可检查等，这些检查方式都是由一个检查小组在较短的时间内按照预定的计划开展。派驻检查的工作模式是对上述检查模式的有效补充。通过选派检查员在企业相对稳定、长期地驻守，能够开展更加深入、细致和全面的检查。同时，检查员在深入了解企业的总体情况和产品特性的情况下，有助于针对企业生产线的风险点开展针对性更强且更深入、持续的检查。这种模式极大激发了企业主动承担并积极落实自身主体责任的内在驱动力，督促企业自律，同时也极大提高了企业完善和改进生产质量管理体系的积极性[11]。
（四）疫苗异常反应监测与处理制度
根据WHO 要求，疫苗进入国际市场的必要条件之一是开展疫苗上市后疑似预防接种异常反应监测，并达到其所要求的监测标准。通过构建一套更为完整的疫苗上市后不良反应监测体系，并在全国范围对疑似预防接种异常反应进行监测和评价，能够填补我国疫苗上市后安全性监测与评价的空白，对于确保疫苗使用安全，促进我国免疫规划工作的可持续发展具有重要意义。
《疫苗管理法》《疫苗流通和预防接种管理条例》都明确定义了预防接种异常反应。在异常反应监测方面，具体措施包括明确责任报告单位、报告人、报告内容和时限，并说明需要进行调查的情况。各项工作由不同的组织、机构或系统负责[21]，具体分工如表2 所示。另外，我国还实施了预防接种异常反应补偿制度，明确规定补偿应当及时、便民和合理，补偿范围是以目录管理的形式，并进行动态调整。
2017~2020 年，我国疫苗预防接种异常反应发生率从2.64/10 万剂次减至2.41/10 万剂次，与WHO 公布的疫苗异常反应预期发生率比较，我国的疫苗异常反应报告发生率处于预期范围内。随着我国疫苗异常反应监测敏感性和质量的持续提高和进步，这些相关数据为我国及全球开展疫苗异常反应评价工作提供了重要的参考依据。
（五）疫苗上市后管理制度
根据《疫苗管理法》要求，疫苗上市许可持有人必须建立并健全疫苗全生命周期质量管理体系，从疫苗的研制到退市，要有完善的质量管理制度和措施，切实担负起质量管理的主体责任。同时，疫苗上市许可持有人作为疫苗全生命周期质量管理的核心主体，应当高度关注风险管理，并严格遵守风险管理的责任和义务。疫苗上市许可持有人在疫苗上市后仍需要进一步开展研究，确证疫苗的安全性、有效性和质量可控性。此外，需要注意的是，疫苗上市许可持有人还应当建立疫苗质量回顾分析和风险报告制度，并定期向国务院药品监管部门报告有关情况。通过质量回顾分析和风险报告，药品监管部门能够更好地掌握疫苗产品的质量和风险情况，进而制定有针对性的风险管理策略，加强疫苗监管，保障疫苗质量。
疫苗上市后管理是监管流程形成闭环的重要一步，是全面贯彻落实“四个最严”要求，对疫苗实施全过程、全环节、全方位严格监管的具体表现，有助于规范疫苗全生命周期管理，提升我国疫苗质量，同时增强人民群众对疫苗安全的信心[22]。
（六）疫苗责任强制保险制度
疫苗安全涉及千家万户，关乎人民群众身体健康和生命安全。如若因为疫苗质量问题造成疫苗接种者健康受损，那么疫苗上市许可持有人将面临难以承担的巨额赔偿风险，因此有必要通过保险机制对风险进行分散。而对于普通的疫苗接种者而言，一旦健康受损，通过规范的保险机制进行索赔会更加简便快捷，更有助于保护自身权益。
疫苗责任强制保险是一种保险形式。2022 年10 月，为了贯彻落实《疫苗管理法》的有关要求，国家药监局与国家卫生健康委及银保监会共同制定了《疫苗责任强制保险管理办法（征求意见稿）》并向社会公开征求意见，该征求意见稿涵盖疫苗责任强制保险的定义和适用范围、投保与承保等内容（表3）[23-26]。
需要注意的是，作为疫苗责任强制保险的一个补充，商业疫苗保险的目的同样是分散疫苗上市许可持有人的责任风险，维护疫苗上市许可持有人和疫苗接种者的权益。二者的区别在于，疫苗责任强制保险制度的核心是社会效益优先，即维护公共安全、保障公众健康，是根据相关法规执行的强制险种，具有公共政策的特点；而商业疫苗保险由保险公司自行开发设计，并基于自愿原则由疫苗接种者自愿、自费投保，不具备强制性。
三、我国疫苗监管的国际表现
WHO 疫苗NRA 评估是一项对国家疫苗监管能力评估的重要举措和有效手段，也是一项被世界范围内认可的国际考核，能够客观评估一个国家的疫苗监管水平[27]，更是国家疫苗产品进入国际市场的通行证。
2009 年，我国正式启动迎接WHO 疫苗NRA 评估的准备工作，并在2011 年首次成功通过了WHO 疫苗NRA 评估。此次评估考核共设置7 个板块，其中2 个板块我国满分通过，4 个板块得分在95 分及以上，还有1 个板块获得89 分[28]。这一评估结果意味着我国疫苗监管体系是高水平、高质量的，达到了国际标准。顺利通过WHO 的疫苗NRA评估，也为我国疫苗产品进入全球市场打下了坚实基础。
按照WHO 的规定，在首次通过评估后的3 年内，需要再次进行评估，以便对管理体系运行的稳定性和可持续性做进一步考核。因此，WHO 于2014 年第二次对我国开展了疫苗NRA 评估工作。与第一次评估相比，再评估的标准和内容有所丰富，同时还引入了疫苗监管能力“成熟度水平”的概念，提高了对监管机构持续发展能力的考核标准，同时还新增了40 个关键考核指标。在接受了深入评估后，我国疫苗NRA 的7 个板块均得到WHO专家组的高分评价和高度肯定[29]。第二次评估的顺利通过，标志着我国疫苗监管体系日趋成熟，监管水平逐步提高，监管能力也在持续强化和完善。
随着科学技术和监管实践的不断发展进步，WHO 提出的疫苗NRA 能力建设标准也在持续优化更新。2021 年，WHO 公布了第六版全球基准评估工具（global benchmarking tool，GBT），这一新版评估工具涵盖了国家监管体系（RS）、注册和上市许可（MA）、药物警戒（VL）、市场监管（MC）等总计9 个板块268 项具体指标。其中，市场监管（MC）和机构许可（LI）2个板块以及87 项指标均为新增部分。对比旧版评估工具来看，新版评估标准主要集中在上市后监管方面，评估范围同时也涵盖地方监管机构和能力水平，对指标实际落实情况的重视程度有所上升[30]。2022 年，WHO 采用这一全新评估工具对我国进行了新一轮疫苗NRA 评估，并对国家监管机构进行NRA 成熟度评级（成熟度级别4 为最高）。最终，我国顺利通过这一轮疫苗NRA评估，国家监管机构的成熟度评级定为“成熟度级别3”，标志着我国拥有“稳定、运转良好和综合的监管体系”，充分说明我国疫苗监督管理制度和体系可以持续对标WHO 的新标准和国际先进水平，能够以更高标准为目标持续发展和改进，这为我国疫苗走出国门、走向世界创造了良好条件。这一评估结果也充分说明，我国可以在全球疫苗供应中扮演更积极的角色，有能力在疫苗生产、流通及出口中确保其质量可控、安全和有效[28]，能够在全球范围内特别是为发展中国家在疫苗产品的可及性和可负担性方面作出更多更大的贡献。
总的来说，经过多年努力，我国疫苗产业快速成长，疫苗监管制度和体系在变革和挑战中持续完善、逐步走向成熟。党的二十大报告提出：“强化食品药品安全监管”“深化医药卫生体制改革，促进医保、医疗、医药协同发展和治理”，这为我国疫苗监管事业发展指明了前进方向。除此之外，我们也应该认识到，我国疫苗产业的发展创新与发达国家和地区相比还存在一定的差距。为此，我们要始终保持清醒的头脑，加快改革和创新的步伐，全力推进我国从制药大国向制药强国的跨越。
