【问】mRNA疫苗是不是基因治疗产品？

预防性mRNA疫苗算不算基因治疗产品呢？基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。mRNA疫苗属于基因补偿？求解惑。

【答】从机制上看，mRNA疫苗进入人体后是进入细胞内被转录为刺突蛋白等病毒特征的抗原物质，再引发细胞的免疫反应产生抗体。这个过程和用AAV把质粒递送到细胞内表达血红蛋白并没有本质差别。都是在细胞内提供外源的核酸序列进行转录。看起来是很像基因治疗产品。

但是，基因治疗产品的这段定义“替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。”中，这个特定基因指的是我们人类本就有的基因组。基因治疗的适应症是那些人体自有的基因出现了问题，比如序列缺失、错误。因为没有正确的序列作为模版，所以不能转录生产正常的蛋白。

而真正的基因治疗产品所导入的外源基因在设计上都是在围绕着这个错误的人类基因而开展的，虽然最后导入的基因因为修饰、机制设计等等可能也不是人类基因的序列，但肯定是以它为模板，有借鉴和参考。人类基因是基因治疗产品的序列的源头。

但mRNA并不是这样，它设计的源头是病毒而非人类基因。比如新冠mRNA疫苗，它的序列是COVID-19，但COVID-19并不存在于大多数人类的基因组当中。因此新冠mRNA疫苗进入人体细胞内能替代或补偿什么基因呢？没有，因为如果不是新冠大流行，人体根本就不需要这个病毒基因的序列。它就没有可以作为参照的所谓“特定基因”。

所以mRNA疫苗并不符合基因治疗产品的定义。

【问】欧美等国家，对于制剂工艺验证需采用几个批次的原料药有要求吗（几批对应几批）？

根据：ANDA：原料药和制剂稳定性试验 问题与解答

FDA 在使用不同批次 API 和/或包装材料方面的立场如何？用于支持 ANDA 的成品批次生产中应使用多少 API 批次？

【答】没有必要使用不同批次的包装材料，除非包装材料可能影响药品性能和/或发运。应至少使用 2 个批次的原料药用于制备 3 个注册批次药品。

欧盟EMA稳定性指南2023：Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products，要求：如果可能应使用不同批次的API(Where possible, batches of the finished product should be manufactured by using different batches of the active substance）；

FDA ANDA稳定性指南2013：ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products，要求使用多批次API（Use multiple lots of drug substance as appropriate）

ICH Q1A（R2），要求使用不同批次的API（Where possible, batches of the drug product should be manufactured by using different batches of the drug substance.）

FDA在2014年对2013年的指南进行了解答，要求至少2批API（A minimum of two lots of the drug substance should be used to prepare the three primary batches of drug product）

综上：至少2批API

【问】医药包材的有效期或复验期的定义？

【答】药包材的有效期/复验期首先根据供应商提供的稳定性考察或相关声明制订，假如供应商无相关资料，根据自身产品的工艺需求和风险考虑自行考察效期。药包材是否规定效期/复验期，需考虑其是否受环境的影响变化而存在老化的风险，导致其失去原有的功能，其次如果与产品直接接触的药包材，还需关注是否存在提取物/浸出物的风险。

一般情况下，对于直接接触药品的内包材的塑料或橡胶类的均有规定有效期，具体可参考《塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指导原则（第二次征求意见稿）》，规定药包材稳定性考察的因素和要求；而对于玻璃瓶，一般厂家声明长期，但也有研究玻璃瓶在长期高湿度的条件下影响其内表面稳定性，是否规定效期还需考虑物料的储存条件（是否控制湿度）。

而对于非药品直接接触的药包材，比如铝塑组合盖、纸箱等，供应商不一定会提供效期声明，且可能存在不同厂家提供不同效期说明。比如铝塑组合盖，有些供应商声明是长期有效，而有些供应商则说明组合盖的塑片长期储存过程中，可能会存在老化现象，导致色差，因此建议规定复验期。具体是否规定效期，还需要对物料的工艺和产品质量有一定认识，避免被厂家牵着走。

根据《 塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指导原则（第二次征求意见稿）》

药包材按材料和风险程度可以分为多种类别（通则<9621>）。从材料方面来看，用于药品包装的部分产品，由于材料原因受环境因素影响存在老化即稳定性问题，在国内外受到广泛关注，尤其是在药品包装领域被广泛应用的塑料、橡胶类产品。且该类高分子产品是目前绝大部分高风险药包材所采用的主要原材料或组件。药包材稳定性问题一方面会造成药包材产品由于稳定性原因失去其保护性和功能性，从而间接影响了药品在临床使用的安全性，另一方面材料及成品的老化，还存在着可提取物和潜在浸出物改变的风险。因而，药包材稳定性研究，既有助于为药包材生产企业进行合理的配方、加工工艺设计、质量稳定期限验证和确认提供依据，又对药品生产企业根据制剂的特性，进行药包材的选择和合理使用起到重要指导意义。

药包材一般情况下虽说没有有效期，但是企业是要定一个复验期。

之前我们对铝箔、PVC定的有效期就是2年，之后每年复验一次，复验时只做关键指标。早期也是没有定复验期的，无意中发现一家供应商的PVC放置几年后会出现变黄或者透明度美那么好，所以才增加的复验期。另外，有些公司常温仓库温度管理不严格的时候，可能出现变形、粘连等情况。

西林瓶也是一样，不能因为瓶子稳定性很好，就可以不定有效期或复验期，一般都是5年起步，5+2+2之类的做法。

【问】数据完整性：元数据生成报表的定义和管理问题？

当前对元数据的定义基本比较明确，并且审计追踪也是对元数据的生成、删除、移动、修改都有记录，法规也很明确，但当前对元数据生成出衍生数据、报表或者图谱如何定义和管理存在疑问，个人理解对衍生数据、报表生成时有审计追踪记录即可，对于生成的文件是否需要严格管理？例如不能删除、改名、移动等。仅以以上文件提出疑问，希望各位老师能提供建议，最好可以给出相关法规的明确要求，如无明确法规要求时的一般管理原则，谢谢。

【答】这个问题没人回答，感觉是提问的思路不够清晰？或者是不太理解数据完整性，可靠性，或者计算机化系统合规的基本逻辑？

通常我们需要严格管控的数据，包括原始数据，这些数据都是关键的和高风险的，否则会影响产品的质量或者影响方向，体系等等。

我们来举一个例子，比如色谱系统（CDS），通常我们上网络版CDS，我们在这套计算化系统之下，采集数据，比如获得峰面积，这个是原始数据（源数据），那么相应“配套”的数据，比如单位，审计追踪，操作者，时间等等，定义为元数据。

那么我们看一下如下一段描述：

WHO在55th 药品标准专家委员会（ECSPP）采纳并在技术报告（TRS）1033 收载《数据可靠性指南（2021）》，该指南取代了50th ECSPP TRS 996 附录5 良好数据与记录管理指南。指南均指出，数据（data）是指，所有原始记录和原始记录的真实副本，包括源数据（source data）和元数据（metadata），以及在GMP活动的同时生成或记录并能够全面完整地重建和评估GMP活动的这些数据的所有后续转换和报告。数据应在活动发生的同时以永久性方式准确记录。数据可能包含在纸质记录（例如工作表和日志），电子记录和审计追踪，照片，缩微胶卷或缩微胶片，音频或视频文件或任何其它记录了与GMP活动有关信息的媒介中。

那么搞清楚了数据，源数据，元数据之后，你所提及的衍生数据是一个什么概念？是不是通过对原始数据进行处理之后的数据？比如通过峰面积计算之后得出的，比如含量测定的结果这类数据？如果是，那么这类数据，自然有所管控的，只不过不同的管理方式。原始数据一旦落地，就应该被合理的管控，我们对这些数据进行统计分析总结提炼之后，那么自然会写原始记录，有计算公式，计算表格，相应的报告（比如COA），这些都是需要通过管理制度或者操作SOP或者流程进行管控的。这就是通常我们所说的体系。

那么体系当中的删除，改名或者移动，当然也是分不同的处置方式。这个几个操作，包括覆盖，通常都是严格限制的。以及对应的文件，我不知道你所指的具体是什么。比如原始记录，台帐日志，方案报告，管理制度，SOP等，都有相应的管理要求的。

至于说法规指南，最重要的不就是数据可靠性嘛，ALCOA+掌握其精髓，然后整合到公司或者部门的体系当中去，从而实现分级管理。

【问】遇到比如购买灭菌注射用水当辅料用，供应商不接受现场审计，怎么办？目前没有其他选择，因为量小，只有一家能买到，这种情况怎么合规处理？

我公司生产注射剂，所用辅料系国外企业生产，已经使用多年，但因辅料用量较小，生产商一直不接受现场审计。现在是否必须进行现场审计，经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计的环节？

【答】《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百五十五条规定：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权，主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素；第二百五十六条还规定：应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。

如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。

供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，应对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，很多供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。

总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。

量小的辅料加上成分是WFI，定级不会太高，在规程里定义级别低一点，做书面的审计（如问卷调查）；看下工艺是否真的需要这个，是否内部能替代掉。如果是单支安瓿性质一起包装的，可能没办法避免，需要注射用水在临床使用前配液，可能需要更多的关注，真要是有事也麻烦。另外，现在供应商的时候应考虑这个，如果这个临床有很显著的作用，从商务或声誉角度谈合作。

【问】D级取样间背景下的C级取样车，取样服是否需要灭菌？

【答】在GMP无菌附录 中关于洁净服的描述为：

第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：

D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。

第二十六条 洁净区 所用 工作服 的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会 污染 洁净区。应当按照相关 操作规程 进行工作服的 清洗 、 灭菌 ，洗衣间最好单独设置。

这个现在都是在说应根据CCS进行评估，对于D/C级洁净区洁净服是否灭菌这个问题，很多人也在争议。C级下取样的物料（无菌物料拆封的取样也不会在C级下取样）不是无菌物料。

若是用于口服/终端灭菌产品，风险较低，用于除菌过滤，相对口服等风险会高一点；洁净服的清洗方式，取样间的面积布局，取样人员的GMP意识等都是影响因素。

有些企业，进洁净区的洁净服全都灭菌，这样方便管理。也遇见过口服产品，洁净服全都不灭菌，也方便管理。

若是在较大的C级洁净区内取样，建议洁净服灭菌处理。

【问】制药企业QC实验室同时检验青霉素和头孢类产品是否符合FDA要求？

【答】对于一个药品生产企业，计划进行FDA和欧盟的认证工作。生产区内有单独的头孢车间和单独的青霉素车间。而QC实验室为同一个实验室，和青霉素车间为同一个建筑物。当然，实验室和生产车间是严格分开的，内部不能互通。

该实验室同时承接青霉素和头孢两类产品检验，存在交叉污染的风险。

【问】如果要进行FDA和欧盟的GMP认证检查，是否必须把两个实验室分开，如果不分开，需要做哪些防止交叉污染的控制措施？

【答】FDA法规要求

211.42(d)要求“青霉素生产、加工和包装相关操作所在设施，应独立于其他人用药的设施”。然而，FDA已阐明，如果专用于生产青霉素的生产设施部分与用于非青霉素产品生产的区域相隔离（如，完全和全面的隔开），则独立厂房并非必须。

211.46(d)部分规定，生产商必须将用于青霉素的空气处理系统与用于其他人用药品的空气处理系统完全独立。

211.176部分要求生产商对存在暴露于交叉污染可能的非青霉素药物，检测青霉素含量，并禁止生产商销售青霉素含量达到可检测水平的药物。

ICH Q7 指南推荐在生产青霉素和头孢菌素等高致敏性物料时，采用专用的生产区域，包括专用的设施、空气处理设备和加工设备

解读：对于QC实验室，FDA的法规和指南中没有明确的要求，必须即青霉素和头孢类产品或青霉素与普通产品分开进行测试。

交叉污染风险

样品间的交叉污染：样品的检测过程中是否会存在交叉污染，是否有后续的检测途径，样品分区放置，称量区域进行划分隔离等。

人员防护及健康：青霉素和头孢类产品属于高活性易致敏产品，对于样品的暴漏区域，需要加强控制，降低对于人员的影响，同时劳动防护用品需要配备齐全，同时人员应定期体检。

污染物外泄风险：QC实验室同时检验青霉素和头孢类产品，存在污染物外泄的风险，需要从人、物流、排风等角度分析潜在的暴漏风险，同时对于废弃物的处理需要进行控制；取样人员的管理，QC实验室的人员是否会进入生产区域取样，是否存在携带青霉素或头孢进入生产区域的风险；文件及记录管理，文件及记录从QC实验室转出是否有相应的β-内酰胺灭活控制；取样工具管理：取样工具是否专用，是否存在公用，是否有相应的清洗灭活程序等；污染物监测，对于潜在的污染物外泄途径是否有相应的监测，监测方法是否有足够的灵敏度。